各國的宗教和神話故事裡都有一種神鳥，那就是雙頭鳥，彼此共用一個身體，卻長著兩個腦袋。
在佛教里，這種鳥叫做「共命鳥」，一個頭叫做迦嘍鳥，另一個頭叫做優波迦嘍鳥，彼此之間還流傳著諸多頗有哲理的故事。
而中華文化中的雙頭鳥，就更有名了，那就是典出山海經的比翼鳥（小名：蠻蠻），是愛情的象徵。
不過，比翼鳥和抗癌有什麼關係呢，難不成這也是一味藥引子麼？
當然沒有這麼玄乎。今天要介紹的主角是：雙特異性抗體，簡稱雙抗，這是一種共享同一個抗體保守區卻攜帶有2種不同的抗原可變區（分別識別不同的腫瘤相關抗原）的新型抗癌藥物——這種藥物，就像共享同一個炮膛卻有兩個不同方向的發射口的「雙頭魔彈」，從樣子上和比翼鳥非常相似。
相比於單抗，雙抗一個藥就可以識別2種不同的抗原，具有潛在的加倍療效；同時，相比於兩種不同的單抗分開研發，同時或者序貫使用，雙抗由於兩個抗原識別區綁定在同一個藥物上，具有空間上的相互配合效應，從理論上講或許會有更強大的協作效果。
因此，最近幾年，雙抗成為和抗體偶聯藥物（ADC藥物）並駕齊驅的抗癌新藥研發「新寵」。
比如，在國內，康方生物的PD-L1和CTLA-4兩個靶點的抗體有機組合在一起的雙抗AK104，已經上市，用於晚期宮頸癌患者（咚咚曾經對該藥物做過簡單的介紹，詳見：重磅匯總：接棒PD-1的免疫治療新藥物，到底有什麼優異表現？）——這款藥物在晚期宮頸癌中上市的臨床試驗數據，相對而言還是不錯的：
111例晚期難治性宮頸癌患者參加的一項2期臨床試驗，患者的客觀緩解率高達33.0%，其中12.0%的患者腫瘤完全消失，中位總生存時間達到了17.5個月；而且，在PD-L1表達陽性的患者中，客觀緩解率可以達到43.8%，相比於歷史數據的20%上下，已經是翻倍的客觀有效率。
當然，同時靶向PD-L1和CTLA-4這兩個最著名的免疫治療相關靶點之外，目前國內外有接近100種雙抗正在研發當中，其中絕大多數是和免疫治療相關的。
把PD-1、PD-L1與另一個著名或者非著名靶點進行整合，嘗試「1+1產生大於2」的療效，目前業內幾乎把大家能想到的排列組合都在試驗中了，其中比較有希望的幾種組合分別是：PD-1（PD-L1）與VEGF（VEGFR），PD-1（PD-L1）與4-1BB。
近日，國家藥監局授予康方生物研發的靶向PD-1和VEGF的雙抗AK112，聯合常規化療，用於治療EGFR突變肺癌靶向治療後挽救治療，突破性療法資格認定。這樣一個資格認定有利於該藥物優先接受有關部門的上市審查，如果療效數據過硬，有望更早上市與病友見面。
這款藥物聯合化療，用於EGFR突變肺癌患者的挽救治療，證據主要源自一份2期臨床試驗。這項2期臨床試驗，一共分成了3個隊列：隊列1招募野生型肺癌患者（47人），隊列2招募EGFR靶向治療失敗的突變患者（19人），隊列3招募PD-1抗體聯合化療治療失敗的患者（20人）。
- 隊列1的患者接受AK112聯合化療後有效率高達77.8%，控制率100%；
- 隊列2接受聯合治療後有效率68.4%，控制率94.7%，中位無疾病進展生成期為8.2個月；
- 隊列3有效率40.0%，控制率80.0%，中位無疾病進展生成期為6.6個月。
單獨把隊列2中的數據拿出來，與另一個類似人群中開展的4藥聯合方案（ORNT-31，PD-1抗體+貝伐單抗+雙藥化療）進行對比，就可以看出來雙抗聯合化療，似乎在療效上略勝一籌：有效率是68.4% vs 43.9%，中位無疾病進展生存期是8.2個月vs 6.9個月。
因此，目前AK112聯合化療，正在開展3期臨床試驗，如果再一次獲得成功，該藥物就有望順利上市。
另外一個近期披露數據的明星雙抗，是同時靶向PD-L1和4-1BB的GEN1046。
這個雙抗，近期在《cancer discovery》雜誌公布了一項小2期臨床試驗的結果，一共有61例其他標準治療失敗的晚期難治性實體瘤患者入組，其中包括20%的腸癌患者，15%的卵巢癌患者，10%的胰腺癌患者，10%的肺癌患者，其中23人既往已經接受過PD-1/PD-L1免疫治療，入組臨床試驗後，一開始是劑量爬坡，後續是在一個合適的劑量中開展初步療效的探索（也就是說並非所有患者都接受到了足夠濃度的藥物治療），最終所有患者的疾病控制率為65.6%，有4例患者腫瘤明顯縮小（其中2人是既往接受過PD1免疫治療失敗後入組的），應該來說還是值得進一步探索的。
截止目前，已經有十幾款雙抗進入最終的療效確認性質的3期臨床試驗，一旦成功就會在不久的將來上市，讓我們拭目以待吧。下圖是《nature》旗下著名雜誌統計的，截止到2022年3月，已經進入3期臨床試驗階段的雙抗（數據是不完全統計，可能有遺漏）。
參考文獻：
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[2]. Zhao, Y, Fang W, Yang Y, et al. A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):9019. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9019
[3]. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022 May 2;12(5):1248-1265
[4]. Bispecific antibodies in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jun;21(6):411-412. doi: 10.1038/d41573-022-00040-2.