藥物生產中不合格結果（OOS）的調查
本指南代表FDA對本專題現行的想法。它沒有給任何人創造或者賦予他們任何的權利，而且也不會束縛FDA 或公眾的操作。如果有替代的方法能滿足法律法規的要求，你可以使用一個替代的方法。如果你要討論一個替代的方法，請聯繫負責實施本指南的FDA 工作人員。如果你不能夠識別適當的FDA 工作人員，請撥打本指南封面頁上的適當電話。
I. INTRODUCTION 介紹
本指南旨在表達當局對如何評價OOS結果的最新想法。本文件中OOS結果這個術語包括所有不符合質量標準，或經由藥品申請、DMF文件、官方藥典及生產商所確立的可接受標準的檢測結果。這個術語也適用於所有不符合已建立標準的中控化驗室檢測結果。
本指南適用於由CDER管理的藥品類別的化學實驗室。它直接針對傳統的藥品測試和放行方法。這些實驗室檢測項目是對活性藥物成份、賦形劑和其它組件、中控材料和製劑成品，這些就是CGMP法規（21CFR210部分和211部分）和聯邦食品藥品和化妝品法案（501(a)(2)(B)）所適用的範圍。本指南的公司採購的用於製劑成品的組件在公司內的檢測。本指南也能用於承擔生產和/或實驗室測試的合同公司，尤其是，指南討論如何調查OOS結果時，包括實驗室人員職責，化驗室調查階段、可能需要的附加測試、何時擴大調查至化驗室之外，和所有檢測結果的最終評價。
FDA的指南文件，包括本指南，並不具備法規強制性。指南僅是用於表述當局的目前對某個問題的看法，應該當作一種推薦來採納，除非在其中引用了特定的法規要求。在官方指南中，SHOULD表示建議或推薦的方法，並非必須。
II. BACKGROUND 背景
cGMP法規（211章第160部分和211章第165部分）要求化驗室對藥品的成分、包裝材料、過程控制及成品進行檢測，確保其達到既定的標準要求，包括穩定性標準要求。
檢驗亦應支持方法驗證和工藝驗證。通用CGMP規範包括化驗室操作，在211部分章節 I (化驗室控制) 和J (記錄和報告)可以查閱到。這些法規用於建立科學合理和適當的質量規格、標準和檢驗方法，用於保證組件、容器和密閉器材、中控材料和製劑成品符合既定標準。CGMP法規211部分165（f）指出製劑成品不符合既定標準、規格或其它相應質量控制標準時應拒絕放行。
製劑成品和原料藥（APIs）生產均應符合現行GMP對應條款下的要求。
對合同化驗室的要求與對生產公司的化驗室要求相同。
III. IDENTIFYING AND ASSESSING OOS TEST RESULTS界定和評價OOS檢驗結果— PHASE I: LABORATORY INVESTIGATION第一步：化驗室調查
FDA法規要求當發現OOS結果時應立即展開調查。調查的目的是確定引起OOS的原因。應確定是檢驗過程的異常還是生產工藝異常導致的OOS結果。即使因OOS結果判定了不合格的批，仍必須進行調查以確定該結果是否影響到同種產品其它批號或其它產品，一批不合格也不能否定調查的必要。法規(§ 211.192)要求要有調查的書面記錄，包括結論和跟進措施。
為了使調查有意義，調查應是徹底的，及時的，沒有偏見的，形成文件並經得起科學推敲。調查的第一階段應包括對實驗室數據的準確性的初步評價。如果可能，這應在丟棄試驗溶液（包括被測樣品複合的或同質的來源）之前進行。這樣，假定是實驗室錯誤或儀器故障，可以使用原溶液測定。如果初步評估顯示在得到該數據的分析過程中沒有生錯誤，應進行全面的OOS調查。如果OOS結果出自合同化驗室，化驗室應將數據、所有發現和支持性文件提交生產商的質量部門，以便其展開全面的OOS調查。
A. Responsibility of the Analyst 化驗員職責
得到精確的化驗結果的責任首先是在做檢驗的化驗員身上。化驗員應明白檢驗過程中可能會產生的問題，對可能會導致不準確結果的問題應特別注意。
依照第211章160部分（b）（4）中cGMP的要求，化驗員應確認只使用那些符合性能要求並經過正確校正的儀器。
特定的分析方法有系統適用性要求，如果系統不符合這些要求則不能用於該檢驗。例如，在色譜系統中，對照液可能在色譜運行過程中進針以測試其飄移、噪聲和重複性。如果對照品響應顯示系統功能不適用，所有在可疑時間段收集的數據應適當鑑別且不能採用。故障原因應該查出，並且如果可能的話，在決定是否採用可疑時間段之前的任何數據前應採取糾正措施。
分析員在丟棄供試樣和標準樣前，應該檢查數據是否符合檢測標準。如果出現結果不在預期內，且沒有明顯的解釋，如果供試液穩定的話應該保留，分析員應該通知主管。對結果準確性的評估應立即開始。
如果錯誤是明顯的，例如樣品溶液濺出或樣品成分轉移不完全，分析員應立即記錄下發生的事情。分析員在明知這類錯誤的前提下，不應繼續分析過程，而在後來將結果根據該可歸結的原因判定無效（即如果有已知明顯錯誤存在時，不應該僅為了看看會出來什麼結果而繼續檢驗）。
B. Responsibilities of the Laboratory Supervisor化驗室主管職責
對OOS結果進行確認，主管對可能的原因進行客觀及時的評估，不應預先假想OOS結果的原因。應迅速評價數據以確定結果是因為實驗室錯誤，還是表明了生產工藝有問題。直接的評估可以包括對目前溶液，檢驗單位，最初測量和準備使用的玻璃器具的復驗。復驗可能提供對實驗室錯誤假定的更多的可信性。
The following steps should be taken as part of the supervisor's assessment: 主管的評估應包括以下步驟
1.與化驗員討論檢驗方法，確認化驗員的經驗和能正確使用方法的能力；檢查原始分析中得到的記錄，包括譜圖等，確定有無異常和可疑信息。確認原始數據計算方法的科學合理性、恰當性和正確性，確認自動計算方法是否有被擅自改動。檢查儀器的性能；檢查標準品、試劑、溶劑和其它用到的溶液，應滿足質量控制的要求。對檢驗方法的性能進行評價以保證其性能符合基於方法驗證數據和歷史數據而期望得到的表現。保存該化驗室評價的所有文件和記錄。如果馬上檢查保留的樣品，將會使OOS結果原因的陳述容易得多，可驗證可能發生事故的假設（如稀釋錯誤、設備故障等）檢查保留的溶液應作為實驗室調查的一部分。例：
如果懷疑是瞬時的儀器故障，作為調查的一部分，可以重新進樣。很難證明這些假想。儘管如此，再次進樣強有力的證明了是儀器的原因而不是樣本或其它的製備的原因。
對於特定劑型的藥物，在檢驗中沒有破壞的釋放速率的試驗，如果可能，對最初檢驗的劑量單位的檢查，可能確定它是否在實驗室處理中以影響它性能的方式被破壞了。這樣的破壞能夠證明OOS檢驗結果無效，表明應復驗。
如果可能，對一個劑量單位進一步提取，以確定在最初分析時是否提取完全。不完全提取可能使檢驗結果無效，也可導致檢驗方法無效的問題。
調查的每一步都全部存檔非常重要。實驗室主管應確定，不僅個別數值的可靠性，這些OOS結果也代表了對實驗室質量保證的程序的重大意義。實驗室主管應特別注意發展趨勢。作為有效質量體系的一部分，一個公司的上層管理應適當的監控這些趨勢，並確保提出有問題的地方。
實驗室錯誤相對來說不應太多，頻繁的錯誤暗示一個問題，那就是檢驗員培訓不充分，設備維護保養不善或沒有得到正確校正，或工作粗心。只要確定是實驗室錯誤，公司應確定錯誤的來源，並採取改正措施以防再次發生。為了確保完全符合CGMP，製造商應持有改正措施的足夠的文件。
總之，當有實驗室錯誤的確切證據時，實驗室檢驗結果應是無效的。當實驗室錯誤的證據不夠確切時，應有生產公司進行全面的OOS調查，以確定是什麼引起了意外的結果。在沒有進行調查和存檔的情況下，不應假定OOS檢驗結果是由於分析錯誤。最初的實驗室評估和以下的OOS調查都應全部存檔。
IV. INVESTIGATING OOS TEST RESULTS 對OOS結果的調查— PHASE II: FULL-SCALE OOS INVESTIGATION 第二步：全面OOS調查
如果初步評估表明不是實驗室錯誤引起的OOS結果，結果又不正確的話，就要按事先規定的程序進行全面的OOS調查。該調查可能包括生產工藝回顧和／或附加的實驗室工作。調查的目的的應是確定引起OOS結果的根本原因並採取適當的改正和預防措施。一個全面的調查應包括對生產和取樣程序的回顧，並且經常包括附加的實驗室檢驗。這樣的調查有最高的優先權。在這一階段的內容中，是評估OOS結果對已銷售批次的影響。
A. Review of Production 生產情況審核
調查應由質量管理部門執行，應包括所有涉及的部門，包括生產，工藝發展，維護和工程。如果生產不在當地（也就是由簽約生產商生產或在多個生產地生產）調查應包括所有可能的生產地點。其它可能的問題應確定和調查。生產工藝的記錄和文件應全部再檢查一遍，以確定引起OOS結果的可能原因。
應對生產記錄和文件做全面的審核以確認可能的OOS原因。
一個全面的OOS調查應包括及時的、徹底的及記錄完整的審核。審核的書面記錄應包括下述信息：
1.明確說明調查的原因。
2. 對可能導致問題產生的生產工藝的各方面的總結。
3. 對文件和審核結果，包括對實際原因和可能原因的歸結。
4. 回顧以前生產中是否曾發生相同問題的結果。
5. 採取的整改措施。
如果在本部分OOS調查中，OOS結果被確認，且根本原因已被鑑別出，則OOS調查到此結束，該批次產品應被判定不合格。但是，擴展到別的批或產品不合格調查必須繼續完成，別的批或產品可能與該結果有關(§ 211.192)。如果有物料在附加檢驗之後再經過加工，調查應包括適當的生產與質量控制人員的評論與簽名。
OOS結果可能預示了產品或工藝設計的缺點。比如，產品濃度不夠，原材料鑑定和控制不夠，生產工藝中一個或多個操作單元引入過多的變量，或這些因素的結合，這些都可能是產品質量不穩定的原因。在這些情況下，有必要重新設計產品或工藝以確保產品質量。
B. Additional Laboratory Testing 附加化驗室測試
一個全面的OOS調查可能包括附加的實驗室檢驗。在調查的實驗室階段，要用到很多規範。這些包括（１）對一部分原樣復驗和（２）重新取樣。
1. Retesting 複測
部分調查可能包括一部分原樣的復驗。用於復驗的樣品應該是最初收集檢驗的、出現OOS結果的樣品均質物料的一部分。如果是液體，可以是液體成品的原始單位或液體成品的混合物。如果是固體，可以是分析員製備的相同混合物的額外的稱量。
原樣復驗旨在調查檢測設備故障或確定樣品處理上可能存在的問題，例如可疑的稀釋錯誤等。決定復驗應依據檢驗的客觀和合理的科學判斷。復驗計劃非常重要的一點是原樣復驗必須由另一名分析員執行，而不是原先的分析員執行。第二個分析員至少和第一個分析員一樣有經驗和有資格。
CGMP要求建立規範，標準，取樣計劃，檢驗程序和其它實驗室控制體制(§ 211.160)。
FDA檢查顯示，有些公司重複檢驗直到得到滿意的結果，然後剔除沒有科學依據的OOS結果。按照CGMPs檢驗至合格是不科學和不充許的。一個樣品復驗的最多次數應事先在SOP明確規定。不同的檢驗方法允許復驗的次數可能不同，但應遵守科學合理原則。復驗次數不能根據結果調整。公司的預先確定的復驗程序應包括一個點，在這個點檢驗終止和進行批評估。如果在這個點結果不滿意，則懷疑批，批不合格或待進一步調查(§ 211.165(f))。按照§ 211.160(a)不應背離SOP，§ 211.160(a)規定，任何背離書面規定，取樣計劃，檢驗程序或其它實驗室控制制度應予記錄和證明是正當的。在這種情況下，在復驗前，應準備規程（由質量管理部門批准）描述附加的檢驗並明確提出數據的科學和／或技術的處理。
在明確確定了實驗室錯誤的情況下，原樣復驗結果合格，再檢驗結果將取代最初檢驗結果。應保留所有原始數據，但也應有解釋性的記錄。應該保留最初結果註明測定結果無效，在OOS調查記錄上應有相關人員的簽名、日期的標明，並應包括對錯誤的討論和主管的注釋。(詳見本指南第三部分III實驗室調查)
首次檢驗時若沒有實驗室錯誤或統計錯誤發生，就沒有科學基礎使原來的OOS結果無效，使復驗結果通過。所有的檢驗結果，通過的和可疑的，都應有報告，在批放行中考慮。
2. Resampling 重新取樣
重新取樣指對已出現不合格結果的樣品，按規定的取樣規程，從同一批號樣品中重新另取的第二組樣品，供另外增加化驗使用。目的是調查樣品可能存在的問題。
同一批的原始的樣品應有足夠的量，萬一出現OOS結果時以供附加的檢驗。但有的情況下，也可以從同一批中收集新的樣品。附加樣的檢驗控制應按照原先確定的程序和取樣方法(§ 211.165(c)。
對所有的數據評估，調查的結論可能是原來的樣品配製不當，所以不具有批質量的代表性(§ 211.160(b)(3)。這可由多種情形判定，如對原樣不同部分進行檢測，結果大範圍波動（確定分析操作沒有錯誤後）。重新取樣應按照檢測原樣所使用的取樣方法進行。若調查確定了原來的取樣方法不正確，則須開發一個新的正確方法，並由QCU批准頒布實施。(§§ 211.160和211.165(c))
C. Reporting Testing Results 報告測試結果
對檢驗結果的報告和解釋包括取平均值和異常結果檢測。
1. Averaging 平均值
2. Outlier Tests 異常值（離群值）檢驗
在OOS調查的附加檢驗中使用這些慣例，實驗室將得到多種結果。實驗室提供所有檢驗結果供QCU最終處理中評估和考慮非常重要。另外，如果簽約實驗室進行的調查沒有確定原因，所有的檢驗結果都應在檢驗報告中報告給客戶。
·V. CONCLUDING THE INVESTIGATION 調查結論
要對調查作出結論的話，應對所有結果進行評價，對涉及的批次質量進行確認，質量部門對產品作出放行結論。以上行為應根據相關SOP進行。一旦一個批次被判定不合格，為了找出不合格的原因，對於此批次的檢測不再受到任何限制，以便制定相應的整改措施。
A. Interpretation of Investigation Results 調查結果解示
質量部門應負責對調查的結果進行解釋。初步的OOS結果並不表示該批次一定是不合格不可以放行的。對OOS結果需要進行調查，調查中的發現，包括複試結果應加以解釋以對該批次作出評價，並從中得出放行或不放行的結論。
如果調查發現了OOS的原因，並認為可疑數據是無效結果，那麼該檢驗數據不應用於該批次的質量評價。只有在觀察到的現象與文件記錄表明會導致OOS結果時，才可判定一個與其它數據趨勢不符的數據為無效數據。
如果調查顯示OOS結果是由影響批質量的一個因素引起的（也就是說OOS結果被證實了），則結果應該用來評估本批或更多批的質量。按照§ 211.165(f)一個經確證後的OOS結果表明這批質量不符合已確定標準或規格，結果應為不合格並進行恰當的處理。對未得出結論的調查—（1）沒有找出OOS的原因和（2）沒有證實OOS結果—OOS結果在批處理更多批決定中應予充分考慮。
在第一種情況下（OOS結果被肯定），則偏差調查從一個OOS調查變成一個不合格批的調查，此時，調查必須延伸至其他與該不合格因素相關的批次或產品（211章192部分）。
在第二種情況下（不能確認），QCU可能最終還是會決定將該批放行。例如，公司可能會在下列設想下考慮放行產品
一個產品的含量有一個可接受範圍90.0-110.0%.首次報告OOS含量結果為89.5%，初始樣在重新制樣後得到下列複試結果：99.0%, 98.9%, 99.0%, 99.1%, 98.8%, 99.1%, 99.0%。化驗室綜合調查（第一階段）並未發現化驗室錯誤。對該批生產過程的審核未發現異常或生產工藝波動。該批生產的審核及該產品的歷史回程表明工藝是穩定的。7個複測結果之間的誤差在方法可以接受的範圍之內。批分析結果從中間控制、產品均一性、產品分散性和其他檢測均與複測結果相吻合。經過徹底調查後，公司的質量部門可能認為首次報告的OOS結果不能真實反映該批產品的質量。
值得注意的是此假想有一個前提，即在初始的完整化驗室調查中，並未發現任何可歸結原因。儘管如此，如果接下來的調查得出結論OOS結果並非由生產工藝因素引起，對於這樣反映出化驗室偏差的非典型失誤，化驗室應採取相應的跟蹤措施或詳細審查，以避免相同的化驗室錯誤導致OOS結果。
在上述例子中，在做出任何放行該批的決定時，即使首次報告的OOS結果並未確認無效，應該進行徹底的調查以證明該OOS結果未能反映該批產品的質量。在做出這樣的決定時，質量部門應傾向於更謹慎的選擇。
B. Cautions 注意事項
如果檢驗程序要求得到一組含量結果（以產生一個單一的報告結果），而這一組含量結果中部分結果是OOS，部分結果符合質量標準，並且所有的結果均在已知的方法誤差範圍內，好的結果並不比OOS結果更能代表樣品的真實值。由於該原因，公司應該傾向於更謹慎，將這些檢測值的平均值報告為OOS結果，即使平均值仍符合質量標準。這種方法與USP通則中概述的原則相一致，這樣，每一個官方單獨檢測均可以得到符合質量標準的結果。
如果含量結果較低，但仍在合格範圍內，應引起重視。這種結果的原因之一可能是該批配方不適當。一批產品的配方應是能提供不低於標示含量或活性成份數量的100%（§ 211.101 (a)）。這種情況下，檢測結果仍是符合規定的，但在作出放行或不放行決定時應謹慎。
儘管檢測是用來評價一種藥品的質量，所有與OOS檢測結果相關的記錄均應封存。記錄必須包括所有檢驗的完整數據以保證與已有質量標準相符合。
C. Field Alert Reports
對於已批准的ANDA或NDA產品，法規要求在三個工作日內提交現場警示報告（FAR），報告已銷售批次的任何不符合申請文件（21 CFR 314.81(b)(1)(ii)）中的質量標準的情況。這些產品的OOS檢驗結果被認為是法規所描述的「任何相關失敗信息」的一種。除非已銷售批次的OOS結果在三個工作日內被確認為無效，否則應提交初始FAR。當OOS調查結束時，應提交FAR跟蹤報告。