朱元璋在他統治的第31年（1398）去世，享年71歲。他的長子皇太子朱標早在1392年就已死去，遂由時年21歲的朱標之子皇太孫朱允炆在南京即位，定次年為建文元年。
朱允炆是在父祖蔭護下由儒生培訓成長起來的。他溫文爾雅，好學多思，卻缺乏駕馭危機局面的心機和經驗。他嚮往儒家理想的文治和仁政，覺得其祖父朱元璋時代的政治統治過於嚴厲而失上古聖王寬厚仁和的大旨。
在他的老師黃子澄、齊泰、方孝孺的建議和推動下，建文皇帝體法《周禮》的精神，對朱元璋所建立的體制進行改動。他提高文職官僚機構的權力與責任，削弱武臣和諸王的實力，對朱元璋實行的種種嚴刑峻法盡力革除。他的改革意圖剛剛展開，就發生了燕王朱棣領導的皇位爭奪戰爭。
當時由於對蒙古戰事未休，北邊諸王兵權日重。如寧王朱權手下有"帶甲八萬，革車六千"，燕王朱棣則擁兵十萬，在地方私造寶鈔，收攬利權，覬覦皇位已久。
朱允炆深為這些皇叔父的威脅而不安，於是用齊泰、黃子澄之計削藩。首先禁令親王不得節制文武官員，然後把勢力弱小的諸王，如周王棣、湘王柏、齊王樽、代王桂、岷王梗等貶為庶人。
這種局面促使早有野心的燕王朱棣於建文元年（1399）援引「祖訓」，以清君側，誅齊泰、黃子澄為名在北平起兵，號為"靖難"軍。
建文皇帝派耿炳文率兵13萬開赴北平征討，卻在滹沱河（河北安平）被朱棣軍擊潰。朱棣復誘俘寧王朱權，收其軍，再破由李景隆所率建文帝軍隊於河北，迫使建文帝罷去齊泰、黃子澄官職以圖和緩局勢。
朱棣揮軍南下，但在山東、河南一帶受到盛庸、鐵鉉部隊的堅決阻遏，到建文三年（1401）方得進入淮水流域。這時建文朝中宦官內通燕王，建文四年（1402）靖難軍攻陷南京，建文帝不知下落。
朱棣即位，改年號為永樂。隨即對建文派官僚大加屠戮，其家屬也遭處死或者發為奴婢，株連廣泛，時稱「瓜蔓抄」。
這場皇位爭奪戰爭使中原、淮河流域的人民飽嘗苦難，也充分暴露了朱元璋分封諸王措施的弊端。
朱棣即位之後，汲取這次事件的歷史教訓，繼續削除藩王實力。谷王朱穗被遷往長沙，遼王朱植被移至荊州，寧王朱權被遷南昌，並逐漸廢去一些藩王的封號。
這樣，明初分封諸王制度所造成的皇族內部爭奪皇位的戰爭威脅大體消除。明朝的宗室貴族完全喪失了參與國家管理的權利，成為寄生階級。
朱棣在政治上基本繼承了朱元璋強化皇權的方針和強制獨斷的風格。他不僅廢除了建文皇帝傾向寬仁的新政，而且進一步加強皇帝對官僚系統和社會的控制。
他設立內閣，任用宦官「出使、專征、監軍、分鎮、刺民隱事」。又在永樂十八年（1420）設立東緝事廠，簡稱"東廠"，以宦官提督，緝訪謀反、大逆、妖言、奸惡等事。明代宦官政治即肇端於此。
明成祖朱棣在位22年，正值洪武時期的社會穩定與經濟發展基礎展示出長時段效益的時代。
朱棣繼承朱元璋的國內社會和經濟政策，並在國力強盛的基礎上展開積極進取的周邊政策。朱棣即位之後，即恢復了洪武時期廢除的設在寧波、泉州、廣州等地的市舶司，公開宣布"自今諸番國人願入中國者聽」，並且派遣使臣到南洋各地招致朝貢貿易。
這時，明朝政府規定了對日本的貿易原則為"日本十年一貢，人止二百，船止二艘"。這個數字到宣德時期增加至人三百，船三艘。日本通常向中國出口金、銀、琥珀、水晶、硫磺、水銀、漆器、扇、刀劍等，換回中國的棉布、絲綿、瓷器、針等物。
朝鮮則作為中國的屬國，經常派遣使節來明朝，以馬匹、苧布、紙張、人參等入貢貿易，並幫助明朝實行對東北地區的控制。
永樂十二年（1414），明朝派遣陳誠與宦官李達出使中亞，足跡達於哈烈、撒馬爾罕、別失八里、火州、柳城、吐魯番、哈密等地。陳誠根據此行的經歷著《使西域記》，介紹西域各國政治、經濟和風俗。
自永樂三年（1405）至永樂二十二年（1424），明朝七次派出大規模武裝貿易艦隊出使今天的印度洋至非洲東海岸的"西洋"諸國。
首次出航由太監鄭和（原姓馬，雲南回族人）率領，由蘇州劉家港出海，用大船62艘，皆長44丈，寬18丈，共載士卒27500人。船隊經福州下占城，遍歷南洋群島諸國，至印度西南海岸的古里而回。
第二次由鄭和率船48艘，經馬來海峽至錫蘭島而歸。第三次於永樂七年（1409）出發，經占城、滿刺加、蘇門答臘、古里、阿丹等地，擒錫蘭王亞烈苦奈兒而回。第四次出發於永樂十一年（1413），達於非洲東岸。第五次於永樂十五年（1417）出發，大體循第四次遠航的途徑。第六次於永樂十九年（1421）出發，遍歷各國進行封賞。第七次於永樂二十二年出發，至三佛齊而歸。
宣德六年（1431），又有第八次遠航。這些持續了20多年的政治性遠航貿易活動促進了中國與南亞各國的聯繫，推動了中國南洋貿易的發展。
隨同遠洋船隊出航的馬歡著《瀛涯勝覽》，費信著《星槎勝覽》，鞏珍著《西洋番國志》，留下了關於"西洋"各國和當時中國海外交通歷史的重要資料。
鄭和的遠航時間在達·伽馬和哥倫布遠航之前數十年，顯示當時中國的造船航海技術處於世界的前列，中國是亞洲文明的中心。
宣德以後，明朝皇帝個人的雄武偉略大遜於明太祖和明成祖，官僚士大夫的進取精神也趨萎縮，轉於守成；同時，這些遠洋出航耗資巨大，遂告中斷不繼。
永樂時期，明朝南邊的安南國發生內亂，國王陳日烽之弟陳天平逃至南京向明朝求救。明朝派軍隊護送陳天平歸國，為篡位的黎氏所殺。
明朝政府遂在永樂四年（1406）派軍隊攻入安南，俘獲黎氏父子。永樂五年（1407），設交趾布政使司，分府、州、縣、衛所如內地治之。後來安南官民屢叛，兵興不絕。至宣德二年（1427），明朝遂放棄交趾布政使司，仍舊恢復其在洪武時期的藩屬國地位。
明初東北地區主要居住著女真族和蒙古族。永樂時期明政府分女真為建州、海西、野人三部。其中建州女真距離中原最近，故設為建州衛，任命女真酋長擔任指揮等職，稟明朝之命世襲，頒發敕書為朝貢貿易和互市的憑據。
永樂十年（1412），又由建州衛中分出建州左衛，以分其勢。永樂三年（1405）始在遼東的開原設馬市與海西女真交易，後來又增設撫順馬市與建州女真交易。永樂七年（1409），成祖派遣軍隊在黑龍江下游的特林設立奴兒干都司，建永寧寺，立碑記其事。永樂九年（1411）派太監亦失哈率兵征服了庫頁島。
活躍於西遼河一帶的蒙古兀良哈部，在洪武時期即歸附明朝。明政府在這個地區設置了朵顏、福余、泰寧三衛。因在「靖難之役」中有功，永樂時期封三衛大小首領為都督金事、都指揮同知等職，並且每年給他們以耕牛、農具、種子等，以扶助當地農業生產之需。並在廣寧（今遼寧北鎮）設馬市與朵顏等蒙古三衛交易。
在西南地區，洪武時期即設立了雲南布政使司。永樂十一年（1413），明政府又出兵削除了貴州的思南、思州兩大土司，改其地為貴州布政使司。
鑑於西南地區民族及地區間政治、經濟發展的不平衡性，明朝在一些落後地區保留了元朝的土司制度，在比較發達的地方，則實行"改土歸流"，由中央派出流官擔任知府、知州、知縣等，還有一些地方則雜"流官"和土官而治之。
明朝在北方與蒙古的戰爭在永樂時期仍舊持續進行。故元勢力在洪武二十一年（1388）敗於明朝軍隊以後分裂為三部。兀良哈部據今西遼河流域及其迤北，韃部據今鄂嫩河、克魯倫河流域以及貝加爾湖以南地區，瓦剌部則據今科布多河流域及北塔山以北地區。
其中韃部不斷攻襲大同、宣府等邊疆要塞。永樂初年即積極籌備對韃部的戰爭。永樂八年（1410）以後，成祖朱棣五次御駕親征，屢次擊敗韃瓦剌軍隊。
為加強北邊，永樂十八年（1420）遷都北平，次年宣布以北平為北京，南京為留都。永樂二十二年（1424），朱棣在北逐韃阿魯台部後回軍，途中病死於榆木川（今內蒙古烏珠木沁東南）。
永樂皇帝主持的邊疆防禦戰爭雖未能徹底解除北部邊疆問題，但遏制了來自北邊的侵擾，對於內地社會經濟發展和民生安定具有重大的意義。
洪武時期，明朝在烏斯藏（今西藏）設立了烏斯藏行都指揮使司，並在今青海境內設朵甘行都指揮使司。封當時藏傳佛教中影響最大的教派白教的領袖為闡化王，令其每年入京朝貢。
並且在這兩個地區委派藏族上層僧侶擔任宣慰使、宣撫使、安撫使等，實行政教合一的管理體制。洪武初年，青海僧人宗喀巴進行宗教改革，創立藏傳佛教的格魯派，以刻苦修行、禁止僧侶飲酒和娶妻為突出特徵，因衣服黃色，稱為黃教。
永樂時期，宗喀巴受明朝冊封為「大國師」，宣德時期又被明朝封為「大慈法王」。為了加強內地與西藏、青海地區的關係，明政府在四川的雅州（今雅安）、打箭爐（今康定）、甘肅的秦州（今天水）、洮州（今臨洮）等地設立茶馬交易市場。便利藏族人民以馬匹及地方土特產與內地人民換取茶、布、鹽等生活用品。
永樂時期，西藏政教領袖奉中央朝廷之命，修通了從烏斯藏到四川雅州的驛道，密切了內地與邊疆的聯繫。
經過洪武、永樂時期的經營，明王朝形成了包括13個承宣布政使司，兩個中央直隸地區，和周邊"羈縻"附屬區域的疆域廣大的帝國。這13個承宣布政使司包括：山東、山西、河南、陝西（包括今甘肅）、四川、湖廣（包括今湖南湖北）、浙江、江西、福建、廣東、廣西、雲南、貴州。兩個直隸區是京師（包括北京和今河北）和南京（當時也稱江南，包括今江蘇、安徽）。
永樂皇帝一生戎馬腔傻，但仍然注重文事。在永樂十二年（1414），他命儒臣編定體現朱熹理學精義的《五經四書大全》和《性理大全》，頒令在學校和科舉考試中參用。
永樂五年（1407），由解縉主持的《永樂大典》編成。全書22277卷，搜集經籍、歷史、典制、禮儀、法規、軍事、哲學、宗教、天文、地理、歷算、醫藥、動植物、文學等門類的文獻，分類摘要而成，是當時規模最大的類書。書未刊行，寫本數部，現存僅約700卷。