《柳葉刀》子刊發表李太生教授團隊研究成果，HIV/AIDS免疫重建不全的治療研究獲重大突破
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免疫重建不全或免疫無應答仍然是HIV/AIDS治療所面臨的一大挑戰，既往多種治療藥物的嘗試均以失敗告終。中國醫學科學院北京協和醫院李太生教授團隊長期關注該疾病的臨床、基礎和轉化研究，創新性使用雷公藤活性藥物用於改善此類患者的免疫重建。近日，《柳葉刀區域健康–西太平洋》（The Lancet Regional Health–Western Pacific）發表李太生教授（末位通訊作者）領導的一項Ⅱ期研究顯示，羥基雷公藤內酯醇可有效提升免疫重建不全HIV感染者的CD4+ T細胞計數、降低炎症標誌物水平。這是目前國際上唯一一個通過嚴格臨床試驗證實治療此類患者有效的藥物。北京協和醫院曹瑋副教授、劉曉笙博士為該研究論文的共同第一作者。
免疫重建不全——困擾HIV感染者和臨床的難題
抗反轉錄病毒療法（ART）極大改善了HIV感染者（PLWH）的預後，但仍有20%～30%的患者儘管達到了長期病毒學抑制，而無法獲得足夠的CD4+ T細胞恢復，這些免疫重建不全或免疫無應答患者（INRs）的機會性感染、惡性腫瘤和非愛滋病併發症風險增加。
HIV感染者免疫重建不全的機制尚不完全清楚，可能與淋巴細胞生成減少（如老年、胸腺生成不足、細胞因子失調等）以及持續免疫激活導致CD4+ T細胞衰老和凋亡相關。目前已經開發了一些治療策略，包括重組人白介素（IL）2、IL-7、細胞生長因子等增強胸腺活性或淋巴細胞增殖的療法，或氯喹、羥氯喹和二甲雙胍等免疫調節劑，但這些療法在前瞻性研究中均沒有被證明有效。
雷公藤是一種中草藥免疫調節劑，已被用於自身免疫性疾病的治療。李太生教授團隊既往發表的一項初步研究，18例INRs接受12個月的雷公藤提取物聯合ART治療，顯示了良好的安全性，且觀察到CD4+ T細胞計數平均增加 88 個/μl，T細胞活化標誌物減少。隨後，該研究團隊開展的轉錄和蛋白質組學研究表明，干擾素（IFN）信號通路上調是INRs的重要特徵，而雷公藤中的主要生物活性成分雷公藤內酯醇，可以降低IFN信號通路的活性。雷騰舒是經過改構的雷公藤活性提取物（5R）-5-羥基雷公藤內酯醇（LLDT-8），具有免疫抑制活性和毒性降低的特徵，為了進一步評價LLDT-8在中國成人INRs中改善免疫重建和減少炎症的安全性及有效性，李太生教授開展了這項多中心隨機對照Ⅱ期研究（NCT04084444）。
李太生教授團隊開展的LLDT-8治療INRs的Ⅱ期隨機對照研究
這項雙盲隨機對照試驗在中國9家醫院入組INRs患者，這些患者接受有效的ART至少4年，血漿病毒載量低於檢測水平至少3.5年，CD4+ T細胞計數始終低於350 個/μl。患者被隨機（1:1:1）分配至LLDT-8低劑量組（0.5 mg每日1次口服）、高劑量組（1 mg每日1次口服）或安慰劑組，三組均聯合ART。主要終點是第48周的CD4+ T細胞計數和炎症標誌物的變化。
- 基線特徵
該研究共入組149例患者，高劑量組、低劑量組和安慰劑組分別有51例、46例和52例。基線特徵如下表所示，絕大多數（97.3%）受試者為男性，平均年齡為41歲。三組患者的基線CD4+ T細胞計數水平相當，大約有四分之一的患者基線CD4+ T細胞計數低於200 個/μl。
- 48周CD4+ T細胞計數
研究結果顯示，在第48周時，LLDT-8高劑量組、低劑量組、安慰劑組患者的CD4+ T細胞計數分別增加63 個/μl、49 個/μl、32 個/μl；高劑量組的CD4+ T細胞改善顯著優於安慰劑組（P=0.036）。
在年齡≤45歲的患者中，高劑量組相較於安慰劑組的CD4+ T細胞改善程度更大（96 vs 20 個/μl，P＜0.001）。基線CD4+ T細胞計數200-350 個/μl的患者同樣顯示高劑量LLDT-8的顯著改善；而在基線＜200 個/μl的患者（樣本量相對較小）中，低劑量LLDT-8組的CD4+ T細胞計數相較於對照組更高。
- 48周炎症標誌物
第48周時，高劑量組、低劑量組、安慰劑組的血清干擾素-γ誘導蛋白10（IP-10）分別降低72.1mg/L、42.5 pg/mL、22.8mg/L。高劑量組的IP-10降低程度顯著大於安慰劑組（P=0.007）。在這兩組患者中，IP-10水平降低與CD4+ T細胞計數升高顯著相關（Pearson's r=0.18，P=0.005）。此外，高劑量組的超敏C反應蛋白（hsCRP）、IL-6等炎症標誌物水平也顯示有不同程度降低。
- 安全性和耐受性
高劑量組、低劑量組、安慰劑組的治療期間不良事件（TEAEs）發生率分別為89.1%、84.3%和80.7%。最常見的TEAEs是高脂血症、谷丙轉氨酶（ALT）升高、白細胞減少、中性粒細胞減少、γ-穀氨醯轉移酶（GGT）升高和肝脂肪變性。高劑量組的≥3級TEAEs發生率略高於其他組（8.7% vs 2.0% vs 1.9%），以中性粒細胞減少和血脂異常為主。三組均沒有報告與藥物相關的嚴重不良事件（SAE）。
LLDT-8是國際上首個嚴格臨床研究證實治療INRs有效的藥物
HIV感染者長期ART達到病毒學抑制後，仍有20%～30%的患者存在免疫重建不全，這是目前臨床面臨的一大難題。國際上曾報導過多種藥物研究，包括生長因子、IL-2、氯喹等，但多為觀察性和非對照研究，證據效力有限。
李太生教授表示，他們團隊開展的這項研究是國際上首個使用雷公藤提取物治療INRs的隨機對照試驗，採用雙盲、雙模擬和隨機設計，以最大限度地避免混雜影響和安慰劑效應。研究結果表明LLDT-8這種新型的雷公藤內酯醇類似物，可以在長期病毒性抑制的INRs中促進CD4+ T細胞恢復和減少炎症。尤其是在≥45歲的中老年人群中，每日1 mg劑量的LLDT-8的獲益更顯著。LLDT-8為INRs提供了一種改善免疫重建的治療選擇，這也是目前唯一一個在嚴格設計的臨床試驗中顯示出對INRs有效的藥物。
《柳葉刀》子刊高級責任編輯Hema Urban高度評價該研究成果，認為其對HIV臨床和研究領域帶來重大啟示，在造福患者的同時也很有可能對該領域的臨床實踐產生深遠影響。
▌原文連結：
https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(23)00042-1/fulltext#%20