什麼是天然產物？
天然產物是指動物、植物、昆蟲或微生物體內的組成成分或其代謝產物以及人和動物體內許多內源性的化學成分，是自然產生的小分子。值得注意的是，天然產物來源中，植物來源占85%以上。
谷禾在這裡主要介紹植物來源的天然產物，包括營養素和藥物。它們很容易與腸道微生物群相互作用，因為它們的成分複雜，在腸道中的停留時間長。通常，外源物質在小腸中的停留時間為1-6小時，在結腸中的停留時間為1-3天。特定的腸道微生物分解和轉化天然產物，產生豐富的代謝物和功能化合物，具有宿主本身無法合成的生理活性。
天然產物在食品、藥品、保健品領域均有運用。天然產物是極為重要的新藥來源。近年來臨床應用的藥物，三分之二左右源自天然產物、天然產物衍生物以及天然的生物大分子，幾乎涵蓋了疾病治療的各個方面。這在防治癌症及傳染類疾病領域中的表現尤為明顯。
天然產物在臨床上得到了廣泛的應用，其特點是多組分、多靶點、藥效學物質多、作用機理複雜、生理活性多樣。
對於口服天然產物，腸道菌群與臨床療效密切相關，但這種關係尚不明朗。腸道微生物在酶系統多樣性引起的天然產物的轉化和利用中起著重要作用。黃酮類化合物、生物鹼、木酚素和酚類等有效成分不能通過人體消化酶直接代謝，但可以通過腸道微生物產生的酶轉化，然後加以利用。因此，重點是通過腸道微生物群進行天然產物的代謝。
本文介紹了腸道微生物群及其對天然產物各組分生物轉化的影響的研究，並強調了所涉及的常見菌群，反應類型，藥理作用和研究方法。為臨床疾病防治中的應用提供理論支持，以及日常的選擇健康的藥物提供一定的參考，並為基於腸道生物轉化的天然產物研究提供新思路。
基於腸道微生物的天然產物的生物轉化和代謝
天然產物轉化中的關鍵腸道菌群
★人體腸道中的微生物
腸道微生物群由1000-1250種細菌組成，這些細菌以各種形式與人類相互作用，例如共生和寄生，這種相互作用通過微生物代謝物作為信號分子極大地影響人類健康。
腸道微生物構成了一個動態和多樣化的微生態系統，這是抵抗致病細菌的天然屏障。腸道微生物具有豐富的酶系統，包括葡萄糖苷酶，還原酶，裂解酶，轉移酶等，並大大擴展了人體內的代謝反應池。
✦腸道菌群影響口服給藥的效果
口服給藥是藥物遞送的首選途徑，口服藥物占市場最暢銷藥物的大部分。近年來，腸道微生物群對天然產物口服給藥穩定性的影響受到廣泛關注。
腸道具有豐富的細菌，有助於正常的消化功能，其中健康受試者中約98%的腸道微生物可分為四個門，厚壁菌門（Firmicutes），擬桿菌門（Bacteroidetes），變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）。
一些腸道微生物如大腸桿菌，雙歧桿菌，真桿菌，乳酸桿菌，擬桿菌和鏈球菌參與天然產物的生物轉化，其部分代謝物有利於腸道吸收並發揮顯著的藥理作用。
關鍵腸道微生物對天然產物的生物轉化
大腸桿菌
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大腸桿菌（Escherichia coli），又叫大腸埃希氏菌，是一種革蘭氏陰性，無孢子，兼性厭氧細菌，主要棲息在脊椎動物的腸道中。
✦水解黃芩苷而具有抗炎抗氧化作用
部分大腸桿菌可以產生糖苷酶參與外源物質的轉化，從而產生其有益作用。例如，E.coli HGU-3產生β-葡萄糖醛酸酶，水解黃芩苷中的糖苷鍵以產生黃芩素。
在相同劑量下，黃芩素比黃芩蒿素更有效地抑制組胺誘導的抓撓行為，並通過抑制Nrf2-ARE和NF-κB信號通路而具有抗炎和抗氧化作用。
✦在脂肪肝變性中有治療益處
一些大腸桿菌菌株具有較高的薑黃素轉化活性。E.coli DH10B的高表達NADPH依賴性薑黃素/二氫薑黃素還原酶（CurA）將薑黃素還原為二氫薑黃素（DHC）和四氫薑黃素（THC），其全基因組序列已經確定。
NADPH是一種輔酶，叫還原型輔酶Ⅱ，學名煙醯胺腺嘌呤二核苷酸，在很多生物體內的化學反應中起遞氫體的作用，具有重要的意義。
二氫薑黃素和四氫薑黃素通過調節SREBP-1C和PPARα的mRNA和蛋白質表達水平來降低細胞中的甘油三酯水平，並以依賴性方式衰減肝臟脂肪生成;二氫薑黃素和四氫薑黃素在肝脂肪變性中比薑黃素具有新的治療益處。
✦水解肉桂酸後有抗氧化和抗癌特性
E.coli Nu, E.coli MC和E.coli WC-1具有肉桂醯酯酶活性，可通過水解共軛羥基肉桂酸和游離羥基肉桂酸酯釋放羥肉桂酸，在體外和體內均顯示出抗氧化和抗癌特性。
目前，對大腸桿菌的遺傳和生化特徵的良好理解可能有助於在體外合成具有各種健康活性的天然產物衍生物。
雙歧桿菌
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雙歧桿菌（Bifidobacterium）是屬於放線菌門的廣泛而豐富的屬，是人類腸道微生物群的首批定植者之一。人類腸道中最常見的雙歧桿菌包括青春期雙歧桿菌，B.angulatum, B.bifidum, B. breve, B.catenulatum, B.dentium, B.longum, B.pseudocatenulatum和B.pseudolongum，占成人微生物組的10%，它們與宿主健康有關。
✦預防急性肝損傷
某些種類的雙歧桿菌可以通過表達阿魏醯酯酶產生酚酸。例如，動物雙歧桿菌的阿魏醯酯酶可以將綠原酸（CHA）水解成咖啡酸（CAA）。咖啡酸可以通過增加Nrf2轉錄來預防對乙醯氨基酚誘導的小鼠急性肝損傷。
✦調節膽汁酸和降低膽固醇
部分雙歧桿菌的參與促進了黃烷酮，糖苷和皂苷在腸道中的代謝。B.longum R0175中的β-葡萄糖苷酶和去甲基化酶通過環裂解和脫甲基作用促進3-（3′-羥基苯基）丙酸和3-苯丙酸的產生。
B.longum SBT2928水解六種主要的人類和兩種動物膽汁鹽。因此，雙歧桿菌可以調節膽汁酸代謝並降低體內膽固醇水平。
✦抗腫瘤和提高免疫
此外，B.breve ATCC 15700產生β-葡萄糖苷酶，在人參皂苷Rd的C-3和C-20位置裂解糖苷，生成脫糖基化的人參皂苷。
人參皂苷主要存在於人參和馬鈴薯藥材中
人參皂甙的作用和功能是抑制腫瘤細胞的生長，誘導腫瘤細胞死亡，研究腫瘤的活性功能，腫瘤的異常逆行分化，提高人體免疫功能。
這些天然產物具有潛在的益處，代謝特徵使雙歧桿菌成為共生發展的主要候選者。
真桿菌
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真桿菌（Eubacterium）菌株的屬是革蘭氏陽性菌，它是人類腸道微生物群的核心屬之一，並顯示出在人類腸道的廣泛定植。
一些真桿菌產生糖苷酶，還原酶等，並參與外源性物質的代謝。
✦抗炎抗氧化
E. ramulus是研究最廣泛的類黃酮降解腸道細菌之一，它在人體腸道中很普遍。廣泛存在於人體腸道中。來自E. ramulus的查爾酮異構酶和黃烷酮/黃烷醇裂解還原酶降解某些類黃酮產生查爾酮和二氫查爾酮。
二氫查爾酮及其代謝物具有抗炎和抗氧化作用，可以下調促炎細胞因子的分泌，並挽救脂多糖誘導的氧化磷酸化。
✦降解黃酮類化合物
研究了E.ramulus strain wK1對槲皮素和木犀草素的降解，發現靜止細胞和酶製劑通過2，3位雙鍵的還原和隨後的環分裂將這些黃酮轉化為3，4-二羥基苯基乙酸和3-（3，4-二羥基苯基）丙酸。
來自E.ramulus strain wK1的根皮素水解酶將鄰近根皮素芳香A環的C-C鍵水解為3-（4-羥基苯基）丙酸和間苯三酚。
E.cellulosolvens ATCC 43171T可通過釋放的葡萄糖部分的發酵促進類黃酮和葡萄糖苷的去糖基化。
注意：葡萄糖苷的去糖化僅由細菌酶催化。
✦預防氣道過敏性炎症
Eubacterium L-8將甘草酸（GL）水解為18β-甘草次酸（18β-GA）。18β-甘草次酸通過抑制NF-κB磷酸化和增強Nrf2/HO-1通路來預防氣道過敏性炎症。
NF-kB——核因子κB，參與細胞對外界刺激的響應，在細胞的炎症反應、免疫應答等過程中起到關鍵性作用
Nrf2/HO-1信號通路已成為細胞抗氧化應激的主要防禦機制之一
這些代謝轉化體現從真桿菌中獲得的各種益處。然而，還需要進一步的體內研究，以最大限度地發揮真桿菌屬的潛在益處。
乳桿菌
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乳酸菌屬（Lactobacillus）屬於厚壁菌門，可以平衡微生物群落並保護胃腸黏膜。一些乳桿菌屬富含代謝酶，如α-鼠李糖酶，單寧酶，沒食子酸酯脫羧酶等，它們轉化外源性物質。
✦抗炎、抗氧化作用
L. rhamnosus NCTC 10302具有β-葡糖苷酶和α-鼠李糖苷酶活性，通過水解，環裂變和脫氫將橙皮素7-O-葡萄糖苷和柚皮素-7-O-芸香糖苷轉化為各自的糖苷元和3-（苯基）丙酸。
L. plantarum表達單寧酶水解沒食子酸酯，具有短脂肪醇取代基的原兒茶酸酯和複雜的沒食子單寧以產生沒食子酸。沒食子酸通過抑制MAPK/NF-κB途徑並激活Akt/AMPK/ Nrf2途徑，在脂多糖誘導的炎症和氧化應激中起保護作用。
MAPK是信號從細胞表面傳導到細胞核內部的重要傳遞者。
Akt，蛋白激酶B，又稱PKB或Rac，在細胞存活和凋亡中起重要作用。
✦預防代謝紊亂
觀察到，沒食子酸和鄰苯三酚是由L.plantarum WCFS1中沒食子甘氨酸代謝酶降解沒食子甘肽而產生的。這項研究意味著益生元-益生菌相互作用在預防飲食誘導的代謝紊亂方面的潛在作用。
✦改善骨質疏鬆
具有大豆苷元還原酶活性的Lactobacillus sp. Niu-O16。二氫大豆苷元抑制NF-κB活化和MAPK磷酸化，從而改善骨質疏鬆症。
L.casei, L.plantarum和L.acidophilus影響白藜蘆醇苷到白藜蘆醇的去糖基化。這種轉化對於提高白藜蘆醇苷的生物利用度和生物活性非常重要。來自L.reuteri, L.helveticus和L.fermentum的阿魏醯酯酶水解綠原酸以釋放咖啡酸。
這些發現為乳桿菌在促進健康的製藥和食品應用中的作用開闢了新的視角。然而，潛在的轉化機制值得進一步研究。
擬桿菌
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擬桿菌屬（Bacteroides）的成員是革蘭氏陰性專性厭氧菌，占結腸中細菌總數的25%，在人類腸道細菌組中起著多種作用。在臨床中經常檢測到擬桿菌物種，例如脆弱擬桿菌，B.distasonis, B.ovatus和B.thetaiotaomicron。
✦抑制炎症反應
擬桿菌屬擁有一系列水解酶，並通過轉化外來物質參與與其微生物鄰居的物種間關聯。體外共孵育實驗表明，某些擬桿菌物種參與類黃酮的生物轉化。
Bacteroides sp. 45表達α-L-鼠李糖苷酶和β-蘆丁糖苷酶，用於將蘆丁水解成槲皮素3-O-葡萄糖苷，槲皮素和白花青素。
槲皮素3-O-葡萄糖苷比其他形式的槲皮素吸收得更好，並且可以通過抑制NF-κB和MAPK信號通路來抑制結腸炎小鼠的炎症反應。
Bacteroides sp. 54將槲皮苷代謝為羥基槲皮素和去甲基槲皮素。槲皮苷也被α-L-鼠李糖苷酶降解為槲皮素，並通過Bacteroides sp.45進行進一步的環裂解以產生3,4-二羥基苯甲酸。
β-葡萄糖醛酸酶由擬桿菌J-37表達，將甘草酸代謝為18β-甘草次酸。
天然產物在擬桿菌作用下進行生物轉化，產生具有不同功能活性的代謝物。了解人體內天然產物的整個過程以評估其對人體健康的影響是很重要的。
鏈球菌
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鏈球菌屬（Streptococcus）是革蘭氏陽性菌，呈球形或卵形，通常成鏈排列或成對排列，廣泛存在於人類糞便和鼻咽中。
宏轉錄組學分析表明，磷酸轉移酶系統主要由鏈球菌表達，這表明這些細菌是小腸中可用碳水化合物的主要利用者。
✦抗癌、抗過敏作用
Streptococcus LJ-22表達β-葡萄糖醛酸酶將甘草酸代謝為18β-甘草次酸-3-O-β-D-葡萄糖醛酸（GAMG）。GAMG對脂多糖誘導的RAW264.7細胞具有抗過敏活性。
甘草酸和甘草次酸均有一定的防癌和抗癌作用。甘草次酸可抑制原癌細胞的信息傳遞和基因表達.甘草酸對多種惡性腫瘤均有抑制作用。甘草次酸還具有抗病毒感染的作用，對致癌性的病毒如肝炎病毒，EB病毒及愛滋病毒的感染均有抑制作用。
此外，單寧酸被Streptococcus gallolyticus subsp.Gallolyticus（SGG）的單寧酶降解以產生鄰苯三酚。SGG可能通過消除單寧酸對腫瘤細胞的毒性來促進結直腸癌的發展。因此，有必要進行進一步的體內研究，以確定消除這些單寧酸降解微生物是否可以支持結直腸癌的有效治療。
✦降低血壓，抗氧化
S.thermophilus GIM 1.321很高的β-葡萄糖苷酶生產能力，用於將果實花青素降解為綠原酸，咖啡酸和阿魏酸。
CAA和CHA（10/15毫克/千克/天）的施用可以降低血壓並發揮抗氧化作用。
鏈球菌菌株可能是腸道中的共生、致病和機會性病原體，需要更多關於其對人類健康影響的信息。更好地了解鏈球菌如何代謝天然產物，可以調節腸道微生物組以提高治療效果。
經黏液真桿菌屬
經黏液真桿菌（Blautia）屬物種嚴格無氧，不可移動，通常為球形或橢圓形，廣泛存在於哺乳動物的腸道和糞便中。越來越多的證據表明，經黏液真桿菌的益生菌特性對天然產物的生物轉化有影響。
✦影響生物轉化
在類黃酮生物轉化過程中，Blautia催化的反應包括去甲基化，去糖基化以及環裂解，其可能被相應的酶催化，例如O-糖苷酶和β-葡萄糖苷酶。
研究表明，Blautia sp. MRG-PMF1菌株分別將5，7-二甲氧基黃酮和5，7，4-三甲氧基黃酮轉化為生物活性白楊素和芹菜素，對芳基甲基醚官能團具有水解能力。Blautia sp. MRG-PMF1還具有去糖基化活性，並且發現各種異黃酮，黃酮和黃酮被代謝成相應的糖苷元。
✦去甲基產物具有抗炎、抗癌、抗氧化能力
Blautia sp. MRG-PMF1在菌株進一步代謝具有雌激素作用的去甲基香菜素。該菌株還可以催化薑黃素以產生具有抗炎和抗癌特性的去甲氧基薑黃素。
此外，Blautia sp. AUH-JLD56能夠單獨生物轉化牛蒡子苷或牛蒡子苷元，製成具有更好抗氧化能力的去甲基化產物。
最近，關於Blautia對草本植物和功能性食品的生物轉化和代謝研究越來越多。探索Blautia的生物轉化對於開發新的酶和生物活性代謝物具有重要意義。
天然產物的微生物代謝
複雜的微生物酶催化腸道中天然產物的代謝，產生有利於宿主利用/排泄的親脂性和低分子量代謝物。與人類遺傳學不同，腸道微生物組的特徵是可改變的，使其成為優化治療的潛在治療靶點。
口服天然產品進入消化道後，首先會接觸大量腸道微生物及其產生的活性酶。因此，天然產物的腸道生物轉化可能發生在通過肝臟的第一次傳遞效應之前，也可以被運輸到肝臟進行修飾/結合，然後排泄到腸道，與腸道微生物反應形成一系列代謝產物。
因此，與健康或疾病相關的特定菌株、特定代謝途徑和特定酶的組合對於確定腸道微生物對宿主的影響非常重要。
水解
✦水解提高生物活性和生物利用度
某些天然產物具有高分子量和低脂溶性，並且它們難以在腸道中被人體吸收並且具有低生物利用度。通過腸道微生物介導的水解，它們的物理性質發生了變化，它們的生物活性和生物利用度大大提高。
大多數糖苷具有低活性，被認為是「天然前體藥物」。在與腸道微生物相互作用後，糖苷的糖基被去除，然後，糖苷部分被腸細胞吸收以發揮生理作用。水解反應是進一步轉化所必需的，產物（例如糖）參與促進腸道微生物的生長和存活。
腸道微生物對天然產物的水解反應
✦類黃酮
類黃酮是天然酚類化合物，大量存在於水果和蔬菜中。腸道微生物可能是黃酮類化合物（糖苷形式）功效的部分原因，由於存在水溶性糖成分，其生物利用度較低。
具有3羥基黃酮鹼和平面環體系的黃烷醇構成了一類重要的黃酮類化合物。異鼠李素-3-O-新橙皮苷首先被Escherichia sp.23脫糖基化為異鼠李苷-3-O--葡糖苷，去糖基化成苷元異鼠李甙。
•腸道酶代謝比腸道微生物更快
腸道微生物和衍生酶共同控制通過體外測定確定的淫羊藿類黃酮的代謝。在目前的研究中，腸道酶代謝類黃酮的速度比腸道微生物更快。
來自Bacteroides thetaiotaomicron VPI-5482的α-L-鼠李糖苷酶可以水解淫羊藿定C的α-1，2糖苷鍵以產生芸香苷。
芸香苷，又叫蘆丁。具有抗炎、抗氧化、抗過敏、抗病毒等功效。
•腸道酶在水解中起著重要作用
E. ramulus和Clostridium saccharogumia將花青素-氰苷3-葡萄糖苷轉化為氰苷。人類腸道酶如β-葡糖苷酶在漢黃芩苷水解成漢黃苷素中起著關鍵作用。
茶氨酸菌素A是紅茶中發現的一種生物活性兒茶素二聚體，通過人類糞便微生物群脫乙醯產生茶氨酸黴素C。
•空間位阻會限制酶降解
觀察了黃烷醇的代謝差異，結果表明，在腸道微生物發酵過程中，空間位阻可能限制細菌酶降解部分黃烷醇環。
在腸道微生物的作用下，許多其他類黃酮也會發生水解反應。值得注意的是，考慮到類黃酮的結構差異，腸道微生物對類黃酮的降解程度差異很大，從而影響其生物可利用性。需要進一步研究腸道代謝在類黃酮生物利用度和吸收中的作用，以及可能的細菌類黃酮相互作用活性。
✦萜類化合物
萜類化合物是具有抗癌，抗炎和神經保護作用的最大一類天然產物。部分萜類化合物也可被腸道微生物水解。
萜類化合物廣泛存在於自然界，是構成某些植物的香精、樹脂、色素等的主要成分。如玫瑰油、桉葉油、松脂等都含有多種萜類化合物。另外，某些動物的激素、維生素等也屬於萜類化合物。
腸道微生物也可以水解部分萜類化合物。京尼平苷在Eubacterium sp. A-44表達的β-葡萄糖苷酶的作用下產生京尼平。芍藥苷在β-葡萄糖苷酶的作用下轉化為PM-I，該酶由L. brevis和脆弱擬桿菌（B. fragilis）表達。通過與大鼠厭氧腸道微生物群孵育，芍藥苷也被脫糖並脫苯基為小分子量的白花苷和醯基白花苷。
•腸道微生物中的酶促進水解作用
研究證明，幾種具有酯酶的雙歧桿菌物種可以在體外將白芍苷水解為苯甲酸。體外研究表明積雪草苷被糖苷鍵水解酶逐漸去糖基化，並產生相應的苷元。柴胡皂苷B1在β-葡萄糖苷酶和β-D-聚焦酶的作用下逐漸水解為原柴胡皂素和柴胡皂甙A，由Eubacterium sp. A-44表達。
除上述化合物外，萜類人參皂苷Rh2、阿迪普西洛苷I、羅漢果苷III和具棲冬青苷也可在腸道微生物的作用下發生水解反應。
腸道微生物在萜類化合物代謝中起著重要作用，其代謝產物對腸道微生物組和人體健康的影響有待進一步研究。
✦其他化合物
具有極低生物利用度的尿石素只有在來自Gordonibacter urolithinfaciens, Gordonibacter pamelaeae和Ellagibacter isourolithinifaciens的鞣酸酶作用下水解成鞣花酸和尿石等衍生物時才能發揮藥理作用。
尿石素——存在於水果和堅果中的一類化合物鞣花單寧的天然代謝產物
從大黃中提取的蒽醌糖苷被腸道微生物水解為蒽醌苷元。Sennoside A是大黃提取物的主要成分，通過Bifidobacterium sp. strain SEN的β-葡萄糖苷酶代謝為大黃蒽酮。
大黃蒽酮具有瀉下攻積、清熱瀉火、解毒、活血祛瘀、利膽退黃等功效。
在腸道微生物表達的羧酸酯酶（CE）的作用下，二酯二萜生物鹼（DDAs，如烏頭鹼）水解C-8和C-14的酯鍵，產生毒性較小的單酯二萜生物鹼。生物鹼東莨菪鹼、類固醇化合物白頭翁皂苷D和半胱氨酸在腸道微生物的作用下也會發生水解反應。
小結
水解反應是腸道微生物代謝天然產物的重要步驟，是生物活性表達和進一步生物轉化所必需的。
應重點關注參與該反應的特定微生物和酶，以充分了解天然產物的最終命運及其對人體健康的影響，並為個性化治療提供依據。
甲基化和去甲基化
腸道微生物可以通過親核取代反應表達轉移酶並在兩種底物之間移動官能團。
腸道微生物將甲基添加到外源物質中需要化學活化的輔底物，如乙醯輔酶A、三磷酸腺苷或腺苷甲硫氨酸，而去甲基化需要可以進行親核催化的輔因子。
甲基化修飾可以優化天然產物的生理活性，去甲基化可以釋放極性基團以進一步結合和排出體外，並為腸道微生物的生長提供碳源。
下圖顯示了腸道微生物作用下天然產物的甲基化和去甲基化以及帶來的影響。
腸道微生物對天然產物的甲基化和去甲基化
✦類黃酮甲基化後具有抗癌活性
類黃酮甲基化修飾可以在類黃酮結構中的C-2，C-3，C-4，C-5，C-6，C-7和C-8位置進行，甲基化類黃酮的生物利用度大大提高。
甲基化類黃酮具有顯著的抗癌活性和對肝臟代謝的抵抗力。在大鼠口服蘆丁後，在糞便樣品中檢測到許多甲基化代謝物，如甲基蘆丁，甲基異槲皮素和甲基槲皮素硫酸鹽。
作用過程
甲基化的異黃酮類化合物在E.limosum ATCC 8486的作用下進行去甲基化以產生大豆苷元和染料木黃酮。異氧雜環丁酚通過萇香產生去甲基化產物8-異辛基柚皮素。橙皮苷，5，7-二甲氧基黃酮，黃腐酚和5，7，4′-三甲氧基黃酮也可以在腸道微生物的作用下進行去甲基化反應。
✦生物鹼具有抗癌性和抗病毒活性
生物鹼是含氮化合物，由海洋和陸地生物生物合成，它們具有抗癌性和抗病毒活性。
絕大多數生物鹼分布在高等植物，尤其是雙子葉植物中，如毛茛科、罌粟科、防己科、茄科、夾竹桃科、芸香科、豆科、小檗科等。
在腸道微生物表達的酶的作用下，苦木中的主要生物鹼成分准碳質酮被甲基化為準碳質鹼丁基。異喹啉生物鹼巴馬汀通過體外厭氧培養產生去甲基產物，如哥倫比亞胺、藥根鹼、去甲基小檗鹼和去甲基小櫱鹼。通過離子阱電噴霧電離串聯質譜法證明了腸道微生物對烏頭鹼的去甲基作用，並產生了去甲基烏頭鹼。
✦木酚素可以抗炎防心血管疾病
膳食木酚素是植物雌激素，主要存在於種子，堅果，豆類和蔬菜中。
木酚素在微生物作用下的一些轉化
牛蒡苷可由Eubacterium sp. ARC-2菌株去甲基化為二羥基內酯和其他產物。從人類糞便細菌中分離出一種名為Lautia sp. AUH-JLD56的細菌，該物種可以有效地將牛蒡苷或牛蒡苷元轉化為去甲基化代謝物3'-去甲基牛蒡苷（3′-DMAG）。
Secoisoolaricinol是亞麻籽中最常見的木脂素之一，可在Blautia producta、Gordonibacter和Lactonifactor longoviformis的存在下去甲基，形成腸內酯和腸二醇。
芝麻素通過甲基化、去甲基化和腸道微生物的其他反應代謝為哺乳動物木脂素內酯和腸二醇。羅漢松樹脂酚和連翹脂素也可以去甲基化以產生內酯。水飛薊賓A和B被人類糞便微生物群去甲基為去甲基水飛薊賓A和脫甲基水飛薊賓B。
✦其他化合物
多酚化合物薑黃素被Lautia sp. MRG-PMF1去甲基化，以產生代謝物去甲基薑黃素（DMC）和雙去甲基薑黃素（bDMC）。二氫異鐵酸的去甲基化產物，如二氫咖啡酸，也在糞便代謝物中獲得。
研究發現，甲基化反應發生在甘草皂苷22β-乙醯氧基甘草酸糖鏈的內部和外部葡萄糖醛酸殘基處，產生22β-乙氧基甘草酸甲酯。
丹參素，萜類化合物，二苯乙烯類化合物和類固醇化合物在腸道微生物的作用下經歷甲基化和去甲基化。
小結
甲基化和去甲基化反應是腸道微生物代謝的重要途徑。甲基化能引起染色質結構、穩定性及蛋白質相互作用方式的改變，從而控制基因表達。去甲基化則誘導了基因的重新活化和表達。
然而，介導這種反應的基因/酶尚未完全確定，還需要進一步的實驗研究。
氧化還原反應
腸道微生物可以表達許多氧化還原酶並通過調節各種官能團轉化天然化合物，如烯烴、羧酸衍生物、硝基、氧化物和a，b不飽和羧酸衍生物，這些官能團影響體內天然產物的活性。
下圖顯示了腸道微生物作用下天然產物的氧化和還原反應。
腸道微生物對天然產物的還原和氧化反應
✦類黃酮
黃酮類化合物大豆苷元在Clostridium sp. strain HGH6和Lactobacillus. sp. Niu-O16的作用下還原為二氫大豆苷元和進一步的四氫大豆苷元。還原產物二氫染料木黃酮是由染料木黃酮在人類糞便細菌的作用下產生的。
通過分析，在厭氧條件下與槲皮素一起孵育，在大鼠腸液培養液中鑑定出脫氧代謝物山奈酚和雙鍵氫化還原產物西葉素等化合物。
從Flavonifractor plautii ATCC 49531中發現了黃酮還原酶，該酶特異性催化黃酮/黃烷醇C環的C2-C3雙結合的氫化作用，並在黃酮類化合物整個生物降解途徑的初始步驟中起作用。
去甲黃腐酚，一種查爾酮化合物，被分枝桿菌還原為去甲-α，β-二氫黃腐酚
•藥理作用
黃酮類化合物分布廣泛，具有多種生物活性。
1.黃酮類化合物具有抗自由基和抗氧化作用；2.防治心血管疾病方面均具有良好的效果；3.抑菌抗免疫作用；4.對動物激素的調節作用。
✦生物鹼
•小檗鹼具有殺菌消炎的功效
由腸道微生物產生的硝酸還原酶催化生物鹼中的醚和配位鍵反應。小檗鹼（BBR）作為黃連的主要成分，可以通過腸道微生物表達的硝基還原酶還原為二氫小檗鹼，這種還原產物具有很高的極性。
二氫小檗鹼可以在腸道中被吸收，然後被氧化成原型小檗鹼進入血液。二氫小檗鹼在腸道中的吸收率是小檗鹼的五倍。同時還發現，腸道微生物可以通過氧化將小檗鹼轉化為氧小檗鹼。
小檗鹼的功效和作用主要就是起到殺菌消炎的作用,抗菌譜比較廣，主要用於治療各種腸道感染和菌痢等。
•其他生物鹼產物
血紅素是小檗鹼的一種新代謝產物，可能是一種值得探索的生物活性劑。黃連鹼是一種天然的原小檗鹼生物鹼，具有與小檗鹼相同的母體結構。口服黃連後，C-O鍵打開並斷裂，隨後發生還原反應，生成氫化小檗鹼。阿南醯胺被小鼠和人類腸道微生物群還原為二氫阿南醯胺，生物利用度更高。
✦苯丙酸
•咖啡酸具有抑菌、抗病毒作用
咖啡酸（CAA）作為食品和飲料中的主要膳食多酚，在酯化後很容易進入結腸並與腸道微生物群發生反應。
苯丙酸通過C4雙鍵還原和脫氫作用轉化為3-羥基苯基丙酸，然後通過體外腸道微生物的β氧化迅速轉化為3-苯基丙酸。苯丙酸也可以脫羥基化為間香豆酸或氫化為二氫咖啡酸。
咖啡酸片具有較普遍的抑菌效果，可用於抑菌、抗病毒。除此之外，還具有中樞興奮、解毒凝血等作用。
丹參素是丹參的主要單體酚酸，通過腸道微生物群進行脫氫和脫氧，生成3-苯基-2-羥基丙酸、3-（3,4-二羥基苯基）-2-丙烯酸（咖啡酸）和3-（3，4-二羥基苯）丙酸。
✦其他化合物
甘草次酸通過盲腸中的Ruminococcus sp. po1-3的3β-羥基類固醇脫氫酶生成3-氧代甘草次甲酸。
•通便作用
番瀉甙是一類天然蒽醌衍生物和二聚糖苷，首先被β-葡萄糖苷酶水解生成番瀉甙-8-O-單糖苷，然後在體內被鏈球菌還原為具有通便作用的大黃蒽醌。
二萜類白藜蘆醇被Slackia equolifaciens和Eggerthella lentaATCC 4305還原為二氫白藜蘆醇。
此外，二酮薑黃，類固醇化合物地高辛和其他化合物馬兜鈴酸也可以在腸道微生物的存在下減少。腸道微生物黃酮還原酶和硝基還原酶具有特殊的催化選擇性，填補了腸道微生物轉化途徑的關鍵空白。
然而，介導腸道微生物減少的特定基因和酶尚未完全確定。
其他反應
涉及的專業名詞與縮寫
腸道微生物對天然產物的其他反應
如圖中所示，腸道微生物也通過環分裂、硫化、芳構化和其他反應轉化天然產物。
龍膽苦苷是一種天然的環烯醚萜苷，可通過腸道微生物β-葡萄糖苷酶水解為龍膽醛，然後通過N-雜環反應水解為含氮化合物。
京尼平丙酮醇的部分開環導致腸道微生物形成二醛。奎寧酸可以在腸道微生物存在下芳香化為馬尿酸。
原花青素B2和A2與人類腸道微生物體外發酵，獲得了主要的水解和環裂解代謝物，即苯甲酸、2-（3,4-二羥基苯基）乙酸和5-（3,4-二羥基苯）-γ-戊內酯。
口服木犀草素後，在大鼠糞便樣品中檢測到硫酸鹽和氫還原代謝物。由腸道微生物促進的大豆苷元轉化為雌馬酚是另一個有趣的例子。
木犀草素，多以糖苷的形式存在於多種植物中，具有鎮咳和祛痰作用。
雌馬酚的作用：1.抗氧化，雌馬酚屬於多酚類物質，可作為氫/電子受體，清除自由基；2. 免疫調控，雌馬酚的免疫保護作用可能是有其抗氧化作用所介導的，塗抹雌馬酚對皮膚有免疫保護作用。
SesA是一種來自Sinomonas sp.no.22的芝麻素代謝酶，通過環裂解催化亞甲基從芝麻素或芝麻素單兒茶酚轉移到四氫葉酸，產生芝麻素一兒茶酚或二兒茶酚和5，10-亞甲基四氫葉酸酯。
萜類化合物，類黃酮，苯酚，生物鹼和脂肪酸都可以在腸道微生物的作用下進行生物轉化反應，產生活性代謝物。
這些研究證明了各種腸道微生物組的巨大代謝潛力。天然產物的腸道微生物代謝及其在宿主健康中的作用應該是未來研究的重點。
小結
本節總結了來自單個反應的腸道微生物群介導的天然產物的生物轉化。
但是，觀察到一些限制。首先，考慮到腸道微生物的複雜性和腸道微生物酶的多樣性，天然產物在腸道中經歷複雜的轉變。單個反應只能描述一定的新陳代謝過程。可以通過激活/抑制這一過程來優化治療。
此外，考慮到腸道微生物含有各種潛在的多功能酶，可以預期腸道微生物會有更多的生物轉化反應被天然產物所低估。
為了闡明腸道微生物代謝如何影響人類健康，研究人員應該將功能與基因和酶聯繫起來。
除了調節腸道微生物對天然產物的處置外，天然產物對腸道微生態學的調節作為潛在的功效機制也很重要。
腸道微生物轉化的貢獻
越來越多的腸道微生物群研究逐漸揭示了大多數天然產品的高藥理作用與低口服利用率之間的關係。大多數糖苷具有複雜的母體結構，很難被腸細胞吸收，從而限制了它們的組織特異性生物可及性。
這些化合物通過依賴於微生物/腸道微生物酶的降解反應轉化為小分子代謝物/獨特代謝物，從而對宿主產生廣泛影響。腸道微生物還作用於膳食酚類物質，產生有助於宿主健康的功能代謝物。
促進治療效果
✦增強抗腫瘤、抗炎、降脂作用
腸道微生物的生物轉化促進了天然產物的治療效果。人參皂苷對化合物K（CK）的典型代謝模型已被廣泛報導，具有增強的抗腫瘤，抗炎和降脂作用。
人參皂苷的生物轉化和代謝物化合物k的功效
01
降脂
在20μM時，化合物K通過激活AMPK減少人肝細胞癌細胞中的肝脂堆積
02
抗癌
在50μM時，化合物K通過上調半胱天冬酶-3，半胱天冬酶-8，半胱天冬酶-9和環磷酸腺苷依賴性蛋白激酶來抑制膠質母細胞瘤細胞的生長。
03
減弱炎症
化合物K通過自噬誘導和調節NF-κB、p38蛋白和JNK/MAPK信號來減輕巨噬細胞炎症和泡沫細胞形成。
✦薑黃素可以抑制炎症
薑黃素代謝物的生物利用度取決於微生物群依賴性。例如，去甲基薑黃素增加PPARγ表達，導致自噬和核轉錄因子κB抑制，隨後抑制脂多糖誘導的炎症。
PPARγ——是一種過氧化物酶體增殖物激活受體
MAPK——即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調節的關鍵分子
去甲基薑黃素通過抑制炎症因子的分泌和MAPK和NF-κB途徑的激活來減輕體內和體外的炎症反應。由於在其原型苯環結構中不存在甲基，去甲基薑黃素的化學穩定性增加，從而解釋了薑黃素的強大有益作用。
薑黃素來源：薑黃素是從植物根莖中提取，主要來源於生薑，然後就是那些植物中，胡蘿蔔、番茄以及辣椒，咖喱，芥末中也含有一些薑黃素。
✦尿石素具有抗炎和神經保護等作用
值得注意的是，尿石素A（UA）是一種天然化合物，由腸道微生物從攝入的鞣花單寧和鞣花酸中產生，具有顯著的抗炎和神經保護作用。
在1μM時，尿石素A足以降低聚（I:C）誘導的RAW264.7細胞中腫瘤壞死因子和MCP-1的產生，並使TLR3/TRIF信號失活。尿石素A提高高脂飲食小鼠的全身胰島素敏感性並降低肝臟白細胞介素1β水平。
MCP-1，是一種由星形膠質細胞分泌的促進炎症的蛋白質。
Toll樣受體3(TLR3)是TLR家族的成員,介導I型干擾素、促炎細胞因子和趨化因子的轉錄誘導
尿石素A通過降低皮層和海馬體中白細胞介素6、白細胞介素1β和腫瘤壞死因子的水平來改善小鼠的認知障礙，並抑制神經炎症。
小結
這些研究強調了鑑定天然產物微生物代謝的重要性。此外，許多體外藥理活性測量應與微生物代謝產物一起進行，微生物代謝產物實際上與體內的生化受體相互作用。
降低毒性
腸道微生物的組成，結構，功能和代謝物已成為天然產物發揮有益作用和降低毒性的潛在目標。
例如，腸道微生物可以通過羧基酯酶催化雙酯型二萜生物鹼的C-8和C-14的酯鍵水解，或催化C-8的酯交換以產生毒性較小的單酯二萜烯生物鹼。
大腸桿菌的地高辛還原型菌株含有強心苷還原酶，它可以還原地高辛環上的α和β-不飽和內酯，並將其代謝為活性較低的二氫地高辛，從而抑制其可能的心臟毒性。
地高辛，主要用於心臟類疾病的治療，對心臟的作用表現為正性肌力作用，減慢心率，抑制心臟傳導。
然而，這種能力是有限的，並且50%的地高辛可以通過腸道微生物轉化而失活。強心苷還原酶可能是地高辛失活的有效生物標誌物，其表達可以被精氨酸抑制。
•飲食可能調節微生物代謝活動
飲食可以解釋地高辛還原的個體間差異，並可能調節體內微生物代謝活動。相比之下，有毒化合物可以由腸道微生物產生。樺木素在來自腸道微生物的β-葡萄糖苷酶的作用下水解成致癌性重氮甲烷。
建議
應開發微生物腸道酶的小分子抑制劑，以在這個複雜的棲息地的特定轉化中發揮調節作用。腸道微生物群轉化的代謝物與前體物質之間的毒性差異值得進一步研究。
此外，過量的藥物可能導致腸道微生物失衡和不良反應，不同劑量的天然產物對腸道微生物和新陳代謝的影響也需進一步研究。
生物轉化的技術
考慮到腸道微生物可以增加宿主對藥物或天然產物的複雜和可變反應，這一過程值得研究。
生物轉化的方法
（1）腸液轉化。轉化產物的大規模製備可以通過腸液生物轉化來實現；
（2）與宿主微生物群的樣品一起孵育。原型藥物和代謝物的類型和數量可以使用該方法檢測。它具有準確表示個體的整個腸道微生物組的優點；
（3）代表性菌株的孵育。該方法具有高通量潛力，這對於大規模藥物研究很有價值，並有助於有益代謝物的工業生產。
✦模型分析有利於認識微生物代謝
器官微生理系統，胃腸道類器官的各種預測/計算工具可能有助於提高我們對未來微生物代謝的理解。
此外，在動物模型中已經研究了天然產物代謝與腸道微生物之間的關係，其結果可用於研究代謝物的分布和形式。無菌/抗生素處理的動物與傳統動物進行了比較，以證明腸道微生物在天然產物代謝中的關鍵作用。
這種方法的局限性在於人類和齧齒動物之間存在固有的胃腸道和微生物差異。在臨床試驗中從受試者收集的糞便進行詳細微生物群和代謝物分析可以全面反映天然產物在體內的代謝過程，並用於解釋個體差異。
✦增加測序技術的應用
增加測序技術的應用，以研究微生物的轉錄活性和代謝譜。通過使用單細胞法，可以表徵腸道微生物的生理結構，以確定其代謝活性。
轉錄組測序技術（RNA-Seq）可以直接分析人體腸道中具有強代謝活性的微生物的基因表達譜。
單細胞方法，宏轉錄組學和宏基因組學的組合已被用於鑑定和表徵腸道微生物群的活性亞群，並確定它們對天然產物的代謝反應。
結論與未來展望
腸道微生物群是編碼各種代謝酶的基因庫。大多數天然產物的生物活性和潛在健康益處的激活極度依賴腸道微生物作為底物加工工廠。
了解微生物如何獨特地調整天然產物以及這些代謝物對宿主健康的影響。已經得出以下結論：
（1）腸道微生物可以改變天然產物;
（2）天然產物可以調節腸道微生物的組成和豐度;
（3）腸道微生物可以介導天然產物的多組分協同作用。
此外，腸道微生物的巨大可塑性和個體間差異是值得注意的。因此，需要提高對腸道微生物對天然產物代謝的生理，化學和微生物貢獻的理解，以幫助解釋天然產物反應的個體差異，並為個性化治療提供支持。
確認生物轉化中極其參與的象徵性功能及其物質基礎將有助於探索天然產物與腸道微生物群之間相互作用的治療模式。
主要參考文獻
Zhao Y, Zhong X, Yan J, Sun C, Zhao X, Wang X. Potential roles of gut microbes in biotransformation of natural products: An overview. Front Microbiol. 2022 Sep 29;13:956378. doi: 10.3389/fmicb.2022.956378. PMID: 36246222; PMCID: PMC9560768.
Abookleesh F. L., Al-Anzi B. S., Ullah A. (2022). Potential antiviral action of alkaloids. Molecules 27:903. doi: 10.3390/molecules27030903.
Agatonovic-Kustrin S., Kustrin E., Gegechkori V., Morton D. W. (2020). Anxiolytic terpenoids and aromatherapy for anxiety and depression. Adv. Exp. Med. Biol. 1260, 283–296. doi: 10.1007/978-3-030-42667-5_11.
Al-Ishaq R. K., Liskova A., Kubatka P., Büsselberg D. (2021). Enzymatic metabolism of flavonoids by gut microbiota and its impact on gastrointestinal cancer. Cancers 13:3934. doi: 10.3390/cancers13163934.
Augusti P. R., Conterato G. M. M., Denardin C. C., Prazeres I. D., Serra A. T., Bronze M. R., et al.. (2021). Bioactivity, bioavailability, and gut microbiota transformations of dietary phenolic compounds: implications for COVID-19. J. Nutr. Biochem. 97:108787. doi: 10.1016/j.jnutbio.2021.108787.
Berlinberg A. J., Brar A., Stahly A., Gerich M. E., Fennimore B. P., Scott F. I., et al.. (2022). A novel approach toward less invasive multiomics gut analyses: a pilot study. Microbiol. Spectr. 10:e0244621. doi: 10.1128/spectrum.02446-21.
Bess E. N., Bisanz J. E., Yarza F., Bustion A., Rich B. E., Li X., et al.. (2020). Genetic basis for the cooperative bioactivation of plant lignans by Eggerthella lenta and other human gut bacteria. Nat. Microbiol. 5, 56–66. doi: 10.1038/s41564-019-0596-1.