日前，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一項表觀遺傳學的重磅研究，解答了一個長久以來的根本問題：表觀遺傳修飾如何調節轉錄過程和基因表達。這一發現對於開發新的抗癌藥物有重要的指導意義。
過去數十年，生物學家通過表觀遺傳學領域的研究發現，染色體中的組蛋白不僅是供DNA纏繞的結構，組蛋白上的化學修飾還影響著基因的轉錄和表達過程。
在多種形式的組蛋白修飾中，組蛋白H3上第4位的賴氨酸三甲基化（H3K4me3）備受關注。人們已經發現，催化H3K4甲基化的酶對於正常細胞發育至關重要；反之破壞或改變細胞中的H3K4me3水平，與白血病、乳腺癌、腸癌和胰腺癌等多種癌症有關，並影響治療的效果。
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作為一種關鍵的表觀遺傳信號，H3K4me3如何決定什麼時候、以及如何讀取DNA，並調節DNA通過轉錄過程最終翻譯為有功能的蛋白質？在這項新研究中，英國倫敦癌症研究所和美國紀念斯隆-凱薩琳癌症中心的研究人員對這一問題給出了解答。
論文第一作者王華博士（現已加盟北京大學國際癌症研究院任獨立PI）和同事們基於靶蛋白快速降解及可逆調控技術建立了一個新系統，可以在不破壞細胞活力、細胞周期以及複合物內其他組成成分的情況下，急性降解負責H3K4甲基化的COMPASS成員，從而研究H3K4甲基化的特異性功能。使用小鼠胚胎幹細胞作為模型系統，研究結果表明SET1 / COMPASS複合物共享亞基的急性降解導致所有H3K4甲基化被完全清除。
▲降解系統示意圖（圖片來源：參考資料[1]）
研究結果顯示，H3K4me3的快速丟失導致基因轉錄水平顯著性降低。「值得注意的是，H3K4me3的急性丟失對轉錄起始沒有顯著的影響，但會導致轉錄產出廣泛減少。」論文強調。
具體來看，H3K4me3就像在十字路口調控車流的「交通信號燈」，通過調節RNA聚合酶II（一種讀取和解碼DNA的蛋白質複合物）的流動，決定基因表達應該何時開始以及它的運行速度。「綠燈」時，H3K4me3允許RNA聚合酶II沿著DNA移動，在移動時將其轉錄成RNA；而如果沒有H3K4me3時，RNA聚合酶II就會卡在DNA上的特定點，從而產生滯留並減慢轉錄速度。
這項研究的負責人、倫敦癌症研究所的表觀遺傳學家Kristian Helin教授指出：「我們的研究提供了對表觀遺傳學基礎的新理解，這是一個非常令人興奮、但在很大程度上還未被充分探索的癌症研究領域。我們揭示了一種眾所周知的表觀遺傳修飾是如何控制基因表達的，由此解開了一道已有20年歷史的難題。由於控制細胞中H3K4me3水平的酶經常在癌症中發生突變，因此我們的研究有望對理解和治療癌症產生影響。」
參考資料：
[1] Hua Wang et al., (2023) H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05780-8
[2] New study unveils epigenetic 『traffic lights』 controlling stop and go for gene activity. Retrieved March 2, 2023 from https://www.icr.ac.uk/news-archive/new-study-unveils-epigenetic-traffic-lights-controlling-stop-and-go-for-gene-activity