作者：鏡槳 廣州醫科大學附屬第一醫院
本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。
病例資料
患者男，54歲，漢族，已婚，農民。
主訴：「中上腹飽脹2個月余，發現皮膚、雙目黃染4天」於2020年8月25日入院。
現病史：患者於入院2個月余前無明顯誘因出現中上腹飽脹不適，以進食後明顯，伴大便次數增多，1~5次/天，多於凌晨排便，內含不消化食物，無黏液、膿血便，無里急後重感，伴乏力、納差，症狀持續1周後於當地縣醫院行腹部超聲未見異常，自行到當地私人中醫診所服用9劑中藥（具體成分不詳），服藥後中上腹飽脹及乏力、納差緩解，大便成形，故停藥。1個月前再次出現上腹脹及大便不成形，繼續服用同前中藥，當服用中草藥5天後，乏力、納差較前好轉，食慾改善，大便成形，但小便深黃，呈濃茶色，24小時尿量約1000ml，未予重視，繼續服藥。患者於4天前晨起後感右側肋緣下鈍痛，無後背部放射痛，疼痛可耐受，活動後加重，休息後疼痛可緩解，發現雙目黃染及全身皮膚黃染，小便仍為濃茶色，無白陶土樣大便，無全身皮膚瘙癢，無噁心、嘔吐，無腹痛、腹脹，發熱，未予重視及治療，繼續口服中藥，今日至當地縣醫院化驗肝功異常（具體不詳），腹部彩超提示脾大，建議轉上級醫院診治。來我院門診以黃疸待查收住我科。
既往史：有雙膝關節疼痛病史10餘年，間斷口服參桂再造丸後關節疼痛現已緩解。
查體：T 36.6℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 120/70mmHg。神志清，精神欠佳，全身皮膚黏膜中度黃染，雙眼瞼結膜無蒼白，雙側鞏膜中度黃染。肝掌、蜘蛛痣，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，未聞及明顯乾濕性囉音。心率80/分，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平坦，腹軟，未見腸型及蠕動波，中上腹壓痛陽性，無反跳痛，肝界在右鎖骨中線下1cm，前正中線下3cm，脾肋下3cm，移動性濁音陰性。雙下肢無水腫。
輔助檢查：門診查：血常規正常，谷丙轉氨酶（ALT↑）567U/L，穀草轉氨酶（AST↑）499U/L，總膽紅素（TBIL ↑）400.3μmol/L，直接膽紅素（DBIL↑）232.6μmol/L，間接膽紅素（IBIL↑）167.7μmol/L、ALP、 GGT。全腹CT平掃：①肝臟體積縮小、門靜脈周圍條狀低密度灶，考慮肝內淋巴淤滯；②膽囊炎，脾大。
初步診斷：黃疸原因待查：藥物性肝損害？急性病毒性肝炎？膽囊炎
病例特點：
①中年，男性，起病急，急性病程
②發病前有明確服用中藥史。以中上腹飽脹，伴大便不成形及乏力、納差，雙目及全身皮膚黃染、肝區不適為主要臨床表現，進行性加重；查體肝掌蜘蛛痣
③輔助檢查：ALT、AST、膽紅素明顯升高；CT平掃顯示肝臟體積小，脾大，膽囊炎
診斷及鑑別診斷分析
診斷及鑑別診斷：結合病史特點，患者發病前有大量中草藥的服用史，實驗室檢查提示有肝細胞損傷及膽汁淤積的證據，既往無肝炎病史，故高度懷疑藥物性肝病的可能。
患者以黃疸為突出表現，我們以此為切入點進行臨床分析和診斷、鑑別診斷。
1. 先天性非溶血性黃疸
多為長期持續性或波動性黃疸，無臨床症狀或症狀輕微且全身症狀良好，肝功能試驗除膽紅索代謝障礙外無其他明顯異常，而該患者起病急，病史短，既往無類似病史，故可排除。
2. 溶血性黃疸
包括急性溶血和慢性溶血，前者起病急，臨床表現嚴重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰，隨之出現高熱、面色蒼白、血紅蛋白尿及黃疸；後者多為血管外溶血，臨床表現有貧血、黃疸、脾大，長期高膽紅素血症可並發膽石症及肝功能損害。試驗室檢查有貧血、紅細胞破壞增多、骨髓紅系代償性增生的證據。目前該患者無高熱、腹痛、貧血等症狀，故可排除。
3. 膽汁淤積性黃疸
可分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積，肝外膽汁淤積主要由肝外膽管的阻塞引起，常見病因為結石、寄生蟲、腫瘤和膽管狹窄（炎症、發育缺陷、外來壓迫及術後併發症等引起）等。多數患者病史及臨床表現可提示肝外膽管梗阻，如膽石症、膽道蛔蟲或以往膽道手術史，劇烈的上腹痛、黃疸、發熱，捫及腫大的膽囊或腹部包塊，常規腹部B超即可發現，CT、 ERCP 或PTC、MRCP、 超聲內鏡等檢查可辨明阻塞的部位及病變性質，多數需要通過手術治療。而肝內膽汁淤積病因及發病機制複雜，主要是通過病因分析進行鑑別，必要時可結合肝活檢或治療試驗進行診斷。結合該患者結合病史特點及實驗室檢查基本排除肝外膽汁淤積的可能，考慮肝內膽汁淤積可能性大，故進一步完善MRCP、腹部CT進行積極的鑑別診斷。
4. 肝細胞性黃疸
患者可有乏力、全身不適、食慾缺乏、肝區不適、腹脹等臨床表現，病情嚴重者可出現黃疸加深，腹水、下肢水腫、出血傾向及肝性腦病。該患者此次起病急，乏力、納差症狀明顯，結合實驗室檢查提示存在肝功能損害及黃疸，故考慮肝損害診斷明確。但臨床上引起肝細胞性黃疸的病因很多，有病毒性肝炎、傳染性單核細胞增多症、巨細胞病毒感染、鉤端螺旋體病、藥物和毒物性肝損害、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、急性全身性感染所致的黃疸、心源性黃疸及妊娠急性脂肪肝等，故對該類患者病因診斷至關重要。該患者無長期飲酒史排除酒精性肝炎；無急性全身感染性疾病的病史，可排除急性全身性感染所致的黃疸；無咽痛及全身淋巴結腫大可排除傳染性單核細胞增多症；無疫水接觸史可排除鉤端螺旋體病；無反覆右心衰病史可排除心源性黃疸；男性患者排除妊娠急性脂肪肝。故病因診斷應完普肝炎病毒學檢查，如A肝、B肝、C肝、丁肝、戊肝及巨細胞病毒檢查，同時完善自身抗體，自免肝四項、免疫球蛋白等化驗確定是否存在病毒性肝炎及自身免疫性肝炎的可能，以便進行病因治療。
診療經過
入院後考慮患者起病急，病程短，發病前有反覆多量服用中藥史，目前肝損害明顯，考慮藥物性肝損害可能性大，故停用一切可疑藥物，簡化用藥，囑患者高糖、高蛋白、高維生素、低脂肪飲食，並給予保肝、退黃、營養等對症治療，同時進一步完善相關檢查明確病因診斷。
入院後第2天（2020年8月26日）查血常規正常，網織紅細胞絕對值正常，尿膽紅素（BIL）（++++）：ALT(↑) 9770/L， AST(↑) 902U/L，鹼性磷酸酶(ALP↑) 171U/L，穀氨醯基轉移酶(GG↑) 229U/L，乳酸脫氫酶(LDH) 292U/L，總膽汁酸(TBA↑) 160.6μmol/L，膽鹼酯酶(CHE↓) 4047U/L，TBIL↑ 575.5μmol/L，DBIL↑ 383.9μmol/L，IBIL↑ 191.6μmol/L，GGT、ALP、總蛋白(TP)58.0g/L，白蛋白(ALB ↓) 32.6g/L，凝血酶原時間(PT ↑ ) 20.5s，凝血酶原百分活動度(PT% ↓) 45.4%；APP (↑) 18.73ng/ml，SP (↑)>2000.00ng/ml；尿酸(UA)、肌酐(Cr)、血脂等均正常。
上腹部MRI平掃+增強+ MRCP提示：急性膽囊炎；肝內膽管稍擴張，肝周、脾周少量積液。
結合上述檢查基本排除膽道梗阻及腫瘤性病變導致肝外膽汁淤積的可能，追問患者既往否認飲酒史及毒物、化學藥物接觸史，且排除病毒感染、自身免疫性疾病導致肝損害可能，且停藥後肝酶迅速下降一半以上，考慮藥物性肝損害可能性大。
鑑於患者凝血功能較差，在保肝、退黃、營養等對症治療同時，積極輸注血漿製品，補充凝血因子後，患者黃疸消退不理想、凝血功能改善不佳，於2020年8月31日予以激素（甲強龍100mg）衝擊治療3天→減量（甲強龍60mg）3天→減量（甲強龍40mg）3天→潑尼松30mg口服，每周減藥5mg至維持口服潑尼松5mg 10天後停藥。並同時予以白蛋白、血漿等交替輸注，退黃、保肝及利膽治療後症狀明顯改善，黃疸消退明顯。
2周後複查：ALT↑75U/L，AST↑ 58U/L，ALP 122U/L，GGT 5IU/L；CHE↓2862U/L，TBIL↑226. 7μmol/L，DBIL↑170.3μmol/L，間接膽紅素IBIL↑56.4μmol/L，TP↓52.8g/L，ALB↓33.5g/L，TBA↑155.4μmol/L，凝血正常。
患者症狀明顯改善，生化指標、凝血功能較前明顯好轉，住院治療28天後於2020年9月22日予以辦理出院。院外囑患者遵醫囑規律口服潑尼松及水飛薊賓膠囊每次2片，每天3次口服。
1 個月後門診行肝功化驗：ALT 23U/L，AST 33U/L，TBIL↑42.6μmol/L，DBIL↑ 22.1μmol/L，IBIL↑20.5μmol/L，TP 64.9g/L，ALB 38g/L，CHE 4188U/L，TBA↑46 μmol/L；凝血功能正常。
以後在第2、4、6個月門診隨診以上指標均正常，患者無特殊不適。
最後診斷為：急性藥物性肝損害（混合型）；低蛋白血症。
診斷依據梳理
①中年，男性
②起病急，病程短，發病前有明確服用中藥史。以中上腹飽脹，伴大便不成形及乏力、納差，雙目及全身皮膚黃染為主要臨床表現
③患者以ALT、AST、ALP、GGT及膽紅素升高為主
④停用「中藥」，肝酶下降一半以上、但黃疸消退不理想。予以激素衝擊治療，並同時予以白蛋白、血漿等交替輸注，退黃、保肝及利膽治療後患者肝功能及凝血短期內明顯改善
⑤入院後完善CMV定量，EBV定量，HBV定量，甲、丙、丁、戊、庚肝抗體排除病毒性肝損害；自免肝四項，愛滋、梅毒定性，ANA譜均正常可排除自身免疫性肝病；上腹部CT及MRI未見明顯肝內及膽道病變可排除肝外膽汁淤積性病變；患者否認飲酒及相關遺傳病史可排除酒精性肝病及代謝性/遺傳性疾病（血色病等）；患者入院血脂及腹部彩超未提示明顯高脂血症及脂肪肝，故非酒精性脂肪性肝病不考慮
綜合以上情況考慮患者此次肝功能損害的原因為藥物性肝病可能性大。
小結
藥物性肝損傷的診斷可根據用藥史、臨床表現、實驗室檢查、肝組織活檢等做出綜合判斷。對於懷疑藥物性肝病患者要詳細詢問發病前3個月內使用的藥物，包括劑量、用藥途徑、開始和停止用藥的時間。同時，還應詢問藥物或化學物質接觸史。有無藥物過敏史或過敏性疾病史。皮疹和嗜酸性粒細胞增多對藥物性肝病的診斷十分重要。此外還要注意原發病是否有可能累及肝臟：既往有無肝病史，有無病毒性肝炎和其他原因肝病的證據。早期肝組織活檢有助於鑑別病變類型和了解肝損傷程度。若肝活檢見有門脈區炎症，伴大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利於藥物性肝炎的診斷。
一直以來，藥物性肝損傷的發生在臨床上都容易被誤診、漏診。原因有幾個方面：①起病隱匿、臨床表現無特異性，無診斷金標準；②藥物性肝炎的類型較多，有時不容易區分，容易誤診為病毒性肝炎，少數病毒性肝炎患者有自身抗體的升高；③藥物性肝病往往重複性較差，特別是特異質型，同樣的藥物在另外的患者身上不一定會發生肝損傷；④另外也與醫務工作者對本病的不認識和不重視有關。
藥物性肝損傷應以預防為主。對有藥物過敏史或過敏體質者，用藥時應特別注意。在用藥過程中，要熟悉對肝臟有損害的藥物及所致肝損害的類別，儘量避免使用可能導致肝損害的藥物，儘量採用不致肝損害的其他藥物來替代。必須應用可能致肝損害的藥物時，應密切觀察病情變化和藥物治療反應、肝功能的改變等。同時，在治療過程中一定要避免濫用藥，少用非必要的藥物，嚴格進行藥物管理。
藥物性肝損傷的預後關鍵在於及時發現並治療，若能早期識別，停藥後病變常可逆轉，但是嚴重病例病死率高，常常需要肝移植，因此提高臨床醫生對本病的認識至關重要。
參考文獻：
[1] European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261.
[2] Katarey D, Verma S. Drug-induced liver injury. Clin Med (Lond). 2016;16(Suppl 6):s104-s109.
[3]中華醫學會，中華醫學會雜誌社，中華醫學會消化病學分會，等.藥物性肝損傷基層診療指南(2019年) [J]. 中華全科醫師雜誌，2020，19 (10): 868-875.
[4]殷傑，劉韜韜，沈錫中.116例藥物性肝損傷患者的臨床特徵分析[J].肝臟，2020, 25 (11):1205- 1207、1211.
[5] Björnsson HK, Björnsson ES. Drug-induced liver injury: Pathogenesis, epidemiology, clinical features, and practical management. Eur J Intern Med. 2022;97:26-31.
[6]宋芳嬌，翟慶慧，賀慶娟，等.2820例藥物性肝損傷臨床分析[J].中華肝臟病雜誌，2020,28 (11) : 954 -958.
[7]程遙，王景紅，夏坤，等.656例藥物性肝損傷病例的回顧性分析[J].中國醫院用藥評價與分析，2020， 20 (7): 885-888.