原標題：註冊制打假！核心技術花錢買，搖身一變成自研，抗腫瘤創新藥企必貝特：我看那樹影婆娑，握住了你命運的咽喉
公司目前商業化進度最快的產品，是一款存在有效期的授權許可產品，授權方還是一家美國藥企。
作者 | 羅蘭
編輯 | 小白
近日，生物醫藥企業必貝特的科創板IPO成功過會，將於近期上市。
一、基於單臂試驗的創新藥，實際效果不好說
必貝特的核心業務是創新藥，聚焦於腫瘤、自身免疫性疾病等領域。
公司自主研發的創新藥中，已有6個產品管線處於臨床試驗階段，且全部面向國內市場。
其中，進入III期的只有一款，即BEBT-209；另一款則是進入II期關鍵性試驗的BEBT-908。
這裡需要注意，進入III期的不一定比進入II期的藥物更快上市，後者可能在之後的試驗中進度更快。
比如BEBT-209預計是在2024年提交NDA，上市就得等到2025年以後。
而BEBT-908已在2022年12月提交了PRE-NDA的會議申請，預計最快在2024年一季度獲批上市。
這樣算下來，BEBT-908就可能更早在國內上市。2025年之前，公司能夠商業化的產品僅有BEBT-908這一款。
為什麼BEBT-908可以先於BEBT-209上市？
一個很重要的因素是試驗的類型。BEBT-908進入II期之後，採用的是單臂試驗，不經過III期就可以附條件上市。
單臂試驗不設立平行對照組，沒有隨機與盲法。樣本量減少了，療效評價時間縮短了，藥物上市進程也就變快了。
但是缺陷也非常明顯，那就是在評估療效的時候會引入偏倚因素，進而導致研究結果難以判斷。
簡單講，根據這個試驗研發出來的藥物不一定有效果，風險較高。
即使成功上市，後面還需要進行確證性試驗。如果一些數據不及預期，可能會被撤銷上市。
（來源：必貝特招股說明書）
顯然，單臂試驗不是最佳的試驗形式，它一般適用於抗腫瘤藥的研發。
晚期腫瘤患者在無藥可救的情況下，只能放手一搏。於是，一些抗腫瘤藥通過單臂試驗得以迅速上市。不過這些藥物的實際效果怎麼樣，副作用大不大，就不好說了。
二、未來可能有11款產品同台競爭
BEBT-908是小分子靶向抗腫瘤藥，最先推進的適應症是r/r DLBCL（復發或難治性瀰漫大B細胞淋巴瘤）。
其目標患者是那些至少接受過2個治療方案之後，仍然沒有效果或復發的患者，即治療線數在三線及以上。
和一般靶向藥物相比，BEBT-908的最大特點是雙靶點，通過同時抑制兩個靶點——PI3K和HDAC，來破壞腫瘤細胞賴以生存的信使網絡。
PI3K是指磷脂醯肌醇3激酶，屬於腫瘤細胞信使核心蛋白激酶靶點。HDAC是組蛋白脫乙醯酶，屬於表觀遺傳學靶點。
PI3K的異常激活是惡性腫瘤發生的重要原因。而HDAC的異常激活則會導致蛋白的表達失調，促使癌症的發展。
公司的臨床前結果顯示，如果同時抑制PI3K和HDAC，則會產生協同抗腫瘤作用。
截至2022年上半年末，國內已獲批用於三線及以上治療r/r DLBCL的藥物，為復星醫藥引進的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，它們的上市時間均在2021年。
然而，這兩款藥物都是CAR-T療法，一大優勢是ORR（客觀緩解率）較高。
阿基侖賽的ORR可以達到79%，瑞基奧侖賽也有75.9%，而BEBT-908就只有50%。
（來源：必貝特招股說明書）
CAR-T療法的缺點也很明顯，細胞過度活躍，容易引發炎症風暴。另外，CAR-T細胞在體內的持續性不高，不能對腫瘤細胞進行長期監控，難以應對腫瘤復發。
以上只是療效方面的缺陷，CAR-T療法還有成本方面的缺陷。
CAR-T療法的治療流程複雜，且都是個性化定製，所以治療費用非常昂貴，藥物的可及性很低。
阿基侖賽、瑞基奧侖賽的單次治療費用，分別高達120和129萬元，而且還未進入醫保。
你沒聽錯，打一針就要花100萬，得多有錢才能用得起。
目前，國內還沒有三線及以上治療r/r DLBCL的小分子靶向藥物。
針對PI3K或HDAC的在研靶向藥，除了BEBT-908之外，還有徐諾藥業的艾貝司他、百濟神州的BGB-10188，後兩者目前也處於臨床II期。
不過，徐諾藥業和百濟神州的產品都是單靶點，要麼只針對HDAC，要麼只針對PI3K。
另外，治療r/r DLBCL，不一定非得是PI3K和HDAC這兩個靶點，還可以通過其他靶點，而且也不一定非得是靶向療法。
這樣算下來，國內處於臨床II期及以後階段的新藥就有9款，BEBT-908隻是其中之一。
如果9款產品都成功上市，再加上已上市的2款，整個市場就有11款產品。由此看來，BEBT-908面臨的市場競爭是非常激烈的。
本來是一個藍海市場，搞不好哪天就變成「競品層出不窮、藥價下降」的紅海市場。
對患者來說，這肯定是一個好消息，但對企業而言，就是妥妥的利空了。
（來源：必貝特招股說明書）
最後還要注意一個風險。
很多抗腫瘤藥物通過單臂試驗快速上市，憑的就是較高的ORR，但衡量腫瘤藥療效的還有一個重要指標：OS（患者的總生存期）。
現有的研究證實，ORR與OS並沒有關聯。
使用高ORR的藥物，患者的壽命不一定會延長，甚至還有巨大的副作用。拋開OS，只憑ORR談藥物的抗腫瘤效果，肯定是不全面的。
BEBT-908也面臨這個問題，如果後期的OS數據不合格，即便已上市銷售也得撤下來。
所以，早上市的藥，最後的結果未必是好的。
三、最快也得到2024年才可能有業績
由於核心產品都處於研發階段，所以公司的主營業務收入為0，其他業務收入不到100萬，基本可以忽略不計。
報告期內，其淨利潤和自由現金流均為負數。
這種長期虧損，現金流持續流出的情況要改善，至少得等到2024年一季度，而且還是最快的估計。
（製圖：市值風雲APP）
研發開支是公司最大的開支項目。
以BEBT-908為例，2019-2022上半年，光是花在BEBT-908（包括所有適應症）身上的研發費用，就超過7,000萬。
而公司給BEBT-908的研發預算，高達3.4億。
（來源：必貝特招股說明書）
公司一直對研發投入做費用化處理，不存在資本化的情況。
必貝特的會計處理看起來挺保守的，符合審慎原則。但仔細一看，就發現事情沒這麼簡單。
研發費用不做資本化處理是有原因的。
研發費用主要包括三個組成部分：研發服務費、職工薪酬以及股權激勵費用。其中，研發服務費是大頭，占研發費用的50%左右。
（來源：必貝特招股說明書）
那麼，這個研發服務費到底是指什麼？
根據公司的問詢函回復公告，研發服務費主要包括CRO、CDMO服務費以及醫院的臨床試驗服務費。這些費用其實可以統稱為委託第三方的研發費用，或者叫外包研發費用。
2019-2021年，外包研發費用一直高於內部研發費用。2021年，外包的研發費用占研發費用的比重甚至超過70%。
由此可知，公司將大部分的研發工作外包給了別人。
（來源：必貝特公告）
按道理講，研發外包是醫藥行業的普遍現象。
藥企為了降低研發成本，分擔研發失敗的風險，常常會將部分或者全部的研發工作外包給CRO、CDMO等外包服務供應商。
但對創新藥企業來說，外包研發占比過高，能否說明藥企的研發水平不夠看呢？答案顯然是否定的。
外包研發與公司整體的研發實力沒有必然聯繫，因為外包的主要是非核心研發環節，只要核心研發環節掌握在自己手裡就可以了。
以百濟神州為例，其研發支出也是全部費用化。2018-2021年上半年，外包研發占比一直高於50%，最高可以超過60%，與必貝特水平差不多。
（製圖：市值風雲APP）
四、標榜自主研發，竟是授權許可
既然無法從研發費用的構成去評估公司的技術實力，那就看看公司的專利引進情況。
6個處於臨床階段的在研產品，有2個是授權許可：BEBT-305與BEBT-908。
公司認為，這兩個產品的技術來源均是自主研發，理由是：
錢長庚、蔡雄是BEBT-305和BEBT-908化合物核心專利的主要發明人。而二位身份又比較特殊，前者是公司的實控人，後者是核心技術人員。
風雲君認為，公司給的理由是沒有什麼說服力的。
技術人員雖然是研發活動的參與者，但他們無法脫離所在的企業，而獨立開展研發活動，必然要藉助企業的資源。
所以，技術人員在企業里的發明創造，一般都是職務類發明創造，其產權都是歸企業。
但有一種情況是例外，那就是非職務類的發明創造，但錢長庚、蔡雄二人顯然不是例外。
不管是BEBT-305、還是BEBT-908，都是由錢長庚、蔡雄二人在美國的藥企CURIS任職期間研發的。
錢長庚從2001年開始就在CURIS工作，後來一路升到了資深副總裁，而蔡雄在CURIS的最高職位則是化學副總裁。
（來源：必貝特招股說明書）
2012年，公司從CURIS那拿到了BEBT-908在中國的專利獨占許可。
CURIS將BEBT-305的相關專利許可授予了藥企REGRANION。2020年1月，公司又從REGRANION那拿到了BEBT-305在中國的專利獨占許可。
BEBT-305和BEBT-908的專利權，實際上是歸CURIS所有，技術源頭來自CURIS。
果然，什麼都騙不了風雲君新裝的這款據說全宇宙最牛掰格拉斯鈦合金慧眼。
根據授權合同，專利授權存在有效期。有效期到了，公司需要與CURIS續簽合同。
（來源：必貝特招股說明書）
BEBT-908是目前商業化進度最快的產品，然而這是一款存在有效期的授權許可產品，授權方還是一家美國的藥企。
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