隨著發病率的增加，神經內分泌腫瘤包括一系列起源於神經內分泌系統特定細胞的腫瘤。[1-2]遺憾的是，大多數神經內分泌腫瘤（NETs）處於晚期，可選擇的治療方案僅限於生長抑素類似物、放射性肽療法、依維莫司以及少數化療和肝臟靶向治療方案。神經內分泌腫瘤需要新的治療方案，NETs的免疫治療進展有限。
為了確定治療NETs的新型免疫方法，羅斯威爾帕克綜合癌症中心Renuka Iyer等人探索了生存素（survivin）作為靶點。生存素是一種普遍存在於各種癌細胞中的蛋白，如膠質母細胞瘤、多發性骨髓瘤等。表達生存素與對「抑制細胞凋亡和增強細胞增殖的療法」 的耐藥性增加相關。[3-5]最近，羅斯威爾帕克綜合癌症中心的一些研究人員報告了一項2a期研究（NCT024455557）的結果，該研究表明在新診斷的膠質母細胞瘤患者中，SurVaxM（抗生存素肽結合疫苗）的生存率令人鼓舞。[6]
為了了解生存素在NET中的表達有多普遍，Renuka Iyer等人檢測了來自所有級別癌症患者的NET樣本，發現生存素表達是腫瘤具有侵襲性生物學特徵和較短生存期的預後標誌物，並與高Ki-67指數相關。[7]在檢測的所有NETS中，51.5%存在生存素（≥1%）。肺NETs中生存素表達（59%）較常見，其次為胃腸胰腺NETs（16%）。肺NETs通常具有侵襲性，總生存期約為17個月，可選擇的治療方案很少，在臨床試驗中所占比例不足。[7]因此，「靶向NETs中的生存素」的療法有可能治療表達該蛋白的難治性和進展性轉移性NETs。在神經內分泌腫瘤研究基金會（Neuroendocrine Tumor Research foundation）的資助下，Renuka Iyer等人正在對這一人群開展一項先導性研究。[8]
這是一項在生存素陽性的轉移性NETs和神經內分泌癌（NECs）患者中開展的評估SurVaxM的安全性和免疫原性的I期研究（NCT03879694）。研究的關鍵患者入組條件包括：活檢證實的NETs或NECs，並且在過去6個月內連續2次CT掃描顯示疾病進展（根據RECIST 1.1標準）。在0、2、4和6周通過免疫組化證實生存素的表達，隨後每3個月加強注射1次，直至腫瘤進展。在基線、6個月、9個月和12個月時，通過CT掃描和免疫標誌物（抗體和T細胞）評估治療應答情況。
本研究的主要終點是評估聯合用藥的安全性、耐受性和毒性。次要終點以臨床獲益的形式進行評估，包括疾病進展率、通過血清中抗生存素IgG水平測定的免疫原性、生存素特異性細胞毒性T淋巴細胞以及至疾病進展時間。[9]
本試驗納入的前11例患者對SurVaxM的耐受性良好，發生了2起注射部位事件（均為1級）和1起不相關的心臟事件。期中分析顯示，3例患者達到疾病穩定，包括1例高級別神經內分泌癌患者的疾病控制達9個月，1例胃腸道NET患者疾病控制達3年。
本研究的樣本量太小，無法得出明確結論。隨著研究繼續納入患者以及對免疫生物標誌物進行分析，期待將這些發現在更大規模的研究中進行驗證，並探索SurVaxM與其他可能具有協同作用的藥物的聯合用藥。
參考文獻
1. Yao JC, Hassan M, Phan A, et al. One hundred years after 「carcinoid」: epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol. 2008;26(18):3063-3072. doi:10.1200/JCO.2007.15.4377
2. Dasari A, Shen C, Halperin D, et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States. JAMA Oncol. 2017;3(10):1335-1342. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0589
3. Altieri DC. Survivin, versatile modulation of cell division and apoptosis in cancer. Oncogene. 2003;22(53):8581-8589. doi:10.1038/sj.onc.1207113
4. Fukuda S, Pelus LM. Survivin, a cancer target with an emerging role in normal adult tissues. Mol Cancer Ther. 2006;5(5):1087-1098. doi:10.1158/1535-7163.MCT-05-0375
5. Mita AC, Mita MM, Nawrocki AT, Giles FJ. Survivin: key regulator of mitosis and apoptosis and novel target for cancer therapeutics. Clin Cancer Res. 2008;14(16):5000-5005. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0746
6. Ahluwalia MS, Reardon DA, Abad AP, et al. Phase IIa study of SurVaxM plus adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. J Clin Oncol. 2022;JCO2200996. doi:10.1200/JCO.22.00996
7. Hanif A, Lee S, Gupta M, et al. Exploring the role of survivin in neuroendocrine neoplasms. Oncotarget. 2020;11(23):2246-2258. doi:10.18632/oncotarget.27631
8. NETRF announces $2.5 million in research to advance the NETs. Neuroendocrine Tumor Research Foundation. February 1, 2019. Accessed January 30, 2023. bit.ly/40gcOWa
9. A pilot study of SurVaxM in children progressive or relapsed medulloblastoma, high grade glioma, ependymoma and newly diagnosed diffuse intrinsic pontine glioma. ClinicalTrials. gov. Updated January 13, 2023. Accessed January 30, 2023. https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT04978727