2月14日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心季紅斌研究組、陳洛南研究組，聯合復旦大學附屬腫瘤醫院陳海泉團隊，在National Science Review上，在線發表了題為Counteracting lineage-specific transcription factor network finely tunes lung adeno-to-squamous transdifferentiation through remodeling tumor immune microenvironment的研究成果。該研究全面繪製了目前最大規模人肺腺鱗癌的多組學分子全景圖譜，利用動態網絡標誌物臨界理論揭示了調控肺腺鱗癌轉分化的關鍵分子機制並提出了潛在的治療靶點。
臨床上將肺腺癌和肺鱗癌病理學組成均超過10%的腫瘤定義為肺腺鱗癌，是一種較為少見但惡性程度較高的非小細胞肺癌亞型。肺腺鱗癌不是肺腺癌和肺鱗癌的簡單混合。相比於腺癌或鱗癌，肺腺鱗癌的惡性程度更高、淋巴結侵襲性更強、腦轉移頻率更高、預後更差。
科研團隊利用109例中國人肺腺鱗癌的全基因組和轉錄組測序數據，繪製了迄今為止最大規模的肺腺鱗癌分子全景圖譜。研究通過對顯微切割樣本突變和亞克隆的分析，證實了肺腺鱗癌的單克隆起源，發現了肺腺鱗癌是從腺癌到鱗癌的轉分化而來。
研究通過關鍵通路的分析發現，ALK融合事件與RAC1基因的擴增的頻率顯著高於腺癌和鱗癌，是驅動腺鱗癌轉分化的潛在分子事件。
研究結合轉錄組數據的無監督聚類以及動態網絡標誌物（DNB）分析發現，肺腺鱗癌可分為三個分子亞型，其中炎症亞型是接近臨界點的關鍵中間狀態。在腺鱗癌轉分化過程中四個譜系轉錄因子（NKX2-1、FOXA2、SOX2和TP63）形成相互拮抗的調控網絡，其失衡會經過免疫細胞高度浸潤的狀態最終實現腺鱗癌轉分化。
研究利用基因組改變可將肺腺鱗癌分為三個預後相關的亞型，在預後最差的亞型中富集了STK11基因的突變。該亞型中，針對LSD1的靶向治療可以有效地抑制肺腺鱗癌的惡性進展。
研究工作得到國家重點基礎研究發展計劃、中科院、國家自然科學基金、中科院基礎前沿科學重點研究計劃等的資助，並獲得分子細胞卓越中心分子生物學技術平台、細胞生物學技術平台、化學生物學技術平台和動物實驗技術平台的支持。浙江大學愛丁堡大學聯合學院的科研人員參與研究。
肺腺鱗癌發展過程中動態譜系轉化的模式圖
來源：中國科學院分子細胞科學卓越創新中心
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