肝臟是胃癌轉移的主要器官，然而，胃癌肝臟轉移的機制至今仍知之甚少，其臨床治療的方案十分有限。因此，我們迫切需要系統篩查和鑑定胃癌肝轉移相關基因，探究胃癌肝轉移的分子機理和發現新的治療靶點。
2023年2月17日，浙江大學基礎醫學院周天華/卓巍教授課題組在Experimental & Molecular Medicine雜誌上在線發表了題為「MAPK4 silencing in gastric cancer drives liver metastasis by positive feedback between cancer cells and macrophages」的研究論文。通過人胃癌原位自發肝轉移小鼠模型，首次揭示了MAPK4可能是胃癌肝轉移過程的關鍵調控分子，MAPK4下調介導的腫瘤細胞和巨噬細胞之間的正反饋環路是胃癌轉移治療的潛在靶點。
研究人員首先通過胃癌的原位小鼠模型對肝轉移相關基因進行了系統的篩選。通過三輪體內篩選分離出了具有高的肝轉移能力的子代細胞系，進一步通過轉錄組分析發現絲裂原活化蛋白激酶4（MAPK4）是在肝轉移能力強的細胞中下調最明顯的基因，並且MAPK4的敲低能夠顯著促進胃癌細胞的肝臟轉移。臨床相關性分析發現，MAPK4在胃癌組織相對於癌旁組織下調錶達，並且MAPK4的下調與胃癌病人較差的預後相關。
有趣的是，在研究過程中發現MAPK4的敲低在體外抑制胃癌細胞的侵襲能力，但是在動物體內卻促進胃癌細胞的侵襲，這一現象提示MAPK4調控胃癌轉移的功能可能依賴於腫瘤微環境。
研究人員通過實驗發現，原位腫瘤中MAPK4能影響腫瘤細胞的分泌譜，其中，低表達的MAPK4上調了巨噬細胞遷移抑制因子（MIF）的分泌，MIF通過激活M2型腫瘤相關巨噬細胞極化，從而促進了胃癌細胞的肝轉移。進一步的機制研究表明，MAPK4能夠與MIF相互作用並磷酸化MIF，進而促進MIF的泛素化降解。
反過來，研究人員還發現，M2型腫瘤相關巨噬細胞能通過促進腫瘤細胞的上皮-間質轉化EMT，進一步抑制腫瘤細胞中MAPK4的表達。首次揭示了在腫瘤微環境中，MAPK4下調介導的胃癌細胞和巨噬細胞之間的一個新的正反饋調節環路，驅動胃癌細胞的肝臟轉移。
綜上所述，本研究通過構建小鼠原位自發肝轉移模型，系統性的篩選了胃癌肝轉移關鍵調控基因，發現MAPK4可能是胃癌肝轉移的關鍵抑制基因，並闡述了MAPK4通過影響胃癌細胞的分泌譜，調控微環境巨噬細胞的極化，促進胃癌肝轉移的分子機制，為胃癌肝轉移的治療提供了潛在的靶點。
浙江大學基礎醫學院周天華教授和卓巍教授為該論文的共同通訊作者，浙江大學醫學院李爽博士，郭東陽博士，孫強博士，張露博士為本論文的共同第一作者。本研究受國家自然科學基金、科學技術部基金、浙江省自然科學基金、中央高校基本科研專項資金的資助。
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https://www.nature.com/articles/s12276-023-00946-w