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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是導致慢性肝病的主要原因，缺乏有效的治療方法。他莫昔芬在臨床上已被證實為多種實體瘤的一線化療藥物，但其在NAFLD中的治療作用尚未闡明。
2023年3月3日，空軍軍醫大學王琳及竇科峰共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在線發表題為「Short-term tamoxifen administration improves hepatic steatosis and glucose intolerance through JNK/MAPK in mice」的研究論文，該研究表明短期他莫昔芬給藥通過JNK / MAPK改善小鼠肝脂肪變性和葡萄糖耐受不良。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種代謝相關的慢性肝病，在西方國家已成為肝細胞癌和肝移植的主要原因。根據病理特徵，NAFLD可分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，後者容易發展為終末期肝病。NAFLD發病機制複雜，與肥胖、2型糖尿病、高脂血症、代謝綜合徵等密切相關。儘管疾病負擔正在增加，但迄今為止，還沒有FDA批准的藥物可以有效治療NAFLD或NASH。
他莫昔芬，1966年合成，是一種選擇性雌激素受體(ER)調節劑(SERM)。由於雌激素有多個靶組織，他莫西芬給藥後可能發生脫靶效應。越來越多的證據表明，長期使用他莫昔芬治療乳腺癌患者會導致代謝障礙。1995年，Pratt等人首次發現他莫西芬治療可導致脂肪性肝炎。隨後，也有研究者報導了類似的臨床現象。然而，隨後的一項臨床試驗表明，他莫西芬只會增加超重和肥胖女性患NASH的風險。此外，少量體內外實驗證明他莫西芬可促進肝細胞內脂質堆積，促進脂肪酸生物合成。然而，其他一些研究結果表明，他莫西芬可以保護肝細胞免受脂肪毒性和脂肪變性的影響。因此，他莫西芬對脂質代謝的影響似乎存在爭議。
除了癌症治療外，他莫西芬還經常被用於誘導Cre/loxp重組系統在小鼠體內產生基因突變。通過將Cre重組酶與ER的突變配體結合域融合，Cre重組酶可以被他莫西芬而不是雌二醇激活。他莫西芬的誘導途徑在不同的實驗室有所不同。有趣的是，作者偶然發現，遵循他莫昔芬誘導的正常程序，正常和NAFLD建立的小鼠的脂質積累和肝脂肪變性顯著減少，這引起了引發了研究人員極大的興趣。他莫西芬的脫靶效應可能是對脂質代謝的保護作用。
他莫昔芬抑制JNK/MAPK信號通路（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）
該研究發現在體外實驗中他莫西芬保護肝細胞免受棕櫚酸酯鈉誘導的脂肪中毒。在正常飲食餵養的雄性和雌性小鼠中，持續服用他莫西芬抑制了肝臟中的脂質積聚，並改善了葡萄糖和胰島素耐受不良。短期服用他莫西芬可顯著改善肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，但炎症和纖維化表型在上述模型中未見改變。此外，他莫西芬治療降低了與脂肪生成、炎症和纖維化相關基因的mRNA表達。
他莫西芬對NAFLD的治療效果不受性別或ER依賴，因為患有代謝障礙的雄性和雌性小鼠對他莫西芬和ER拮抗劑(氟維司坦)的反應沒有差異，也沒有取消其治療效果。從脂肪肝中分離的肝細胞的RNA序列顯示JNK/MAPK信號通路被他莫西芬抑制。JNK激活劑(茴香黴素)部分剝奪了他莫西芬治療肝臟脂肪變性的治療作用，證明他莫西芬以JNK/MAPK信號依賴的方式改善NAFLD。因此，短期他莫西芬治療NAFLD在臨床上似乎是現實的。
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https://www.nature.com/articles/s41392-022-01299-y
來源：iNature