本文來源：中華內科雜誌, 2024,63(4) : 321-327.
本文作者：唐菲菲 黃曉軍
近十年來，血液疾病的治療取得長足進步，新型藥物、免疫治療、基因治療、異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）等使得不論是惡性血液病還是非惡性血液病的療效都得到極大的提高。本文就近十年主要進展及熱點問題論述如下。
一、近十年血液疾病主要進展
（一）造血幹細胞移植
在靶向治療時代，造血幹細胞移植（HSCT），包括allo-HSCT和自體造血幹細胞移植（auto-HSCT），仍然是化療敏感和免疫治療敏感的惡性腫瘤和非腫瘤血液病患者一個重要的治癒手段。人類白細胞抗原（HLA）單倍型造血幹細胞移植（haplo-HSCT）的廣泛應用使超過95%的患者能找到合適供者，為無HLA相合供者的患者帶來福音，基本實現「人人有移植供者」。隨著haplo-HSCT包括適應證、預處理方案、供者選擇、移植相關合併症處理等多方面的進展，近年來採用haplo-HSCT的「北京方案」治療急性白血病、骨髓增生異常綜合徵、重型再生障礙性貧血（SAA）等血液病的療效已與HLA相合同胞移植相同。
2008至2020年間，169個移植中心向中國血液和骨髓移植登記組（CBMTRG）報告了72 329例HSCT：56 661例（78.3%）患者接受了allo-HSCT，包括haplo-HSCT 29 860例（52.7%）、HLA匹配的兄弟姐妹供體（MSD）移植16 318例（28.8%）或無關供體（MUD）移植7 876例（13.9%）和臍血移植2 607例（4.6%）；15 659例（21.6%）患者接受了auto-HSCT，移植患者中年齡≥60歲者占2.9%。CBMTRG報告顯示了以下趨勢：（1）「北京方案」和其他移植技術在中國的廣泛應用促進了allo-HSCT的快速發展，2020年allo-HSCT數量為10 042例，而2008年為1 062例，增長率超過800%；（2）自2013年以來，haplo-HSCT一直被列為中國最常見的allo-HSCT類型，其比例高於歐洲和美國；（3）非惡性血液病移植比例增加，例如SAA，與美國和歐洲相比，haplo-HSCT已成為中國治療SAA的一線治療。來自CBMTRG數據顯示中國SAA的haplo-HSCT在整個allo-HSCT中的比例每年都在快速增長，從2008年的32.1%增長到2019年的51.0%。北京大學人民醫院血液科團隊比較了一線haplo-HSCT與一線免疫抑制療法治療成人和兒童SAA的結果：成人及兒童免疫抑制療法組和haplo-HSCT組8年總生存（OS）率相當（75.6%比83.7%；73.4%比89.3%），但無事件生存（EFS）率在免疫抑制療法組均顯著低於haplo-HSCT組（38.5%比83.7%；52.6%比89.3%）。
（二）嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）/嵌合抗原受體自然殺傷細胞（CAR-NK）療法
近年來，細胞治療顯現出巨大的研究潛力和臨床價值。CAR-T療法作為血液腫瘤領域一項具有劃時代意義的突破性技術，是目前治療腫瘤最新、最有前景的方法之一。針對不同腫瘤抗原的CAR-T細胞療法在多種類型血液惡性腫瘤中證明了療效，尤其是急性淋巴細胞白血病、大B細胞淋巴瘤（LBCL）、多發性骨髓瘤（MM）等。2017年是癌症研究史上的一個里程碑，美國食品和藥物監督管理局（FDA）批准全球兩款商業化CAR-T細胞產品：tisagenlecleucel，用於治療兒童及年輕成人（年齡≤25歲）復發或難治性（R/R）B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL），完全緩解（CR）率達85%，1年OS率及無病生存率達72%及51%；axicabtagene cilloucel，治療既往接受二線或多線系統治療的R/R LBCL成人患者，反應率為79.2%。涉及CAR-T細胞治療的臨床試驗在全球範圍內迅速增加。目前，我國和美國的CAR-T臨床試驗占據了全球90%以上，我國有將近上千個CAR-T臨床試驗在進行中，研究數量已經趕超美國，已成為註冊CAR-T試驗數量最多的國家。截至2021年11月15日，中國已註冊了714項CAR-T細胞治療臨床研究，其中510項臨床試驗在http：//ClinicalTrials.gov上註冊，204項在中國臨床試驗註冊中心註冊。納基奧侖賽注射液是首款具有中國完全自主智慧財產權CD19 CAR-T細胞治療產品，也是首款中國白血病治療領域CAR-T細胞治療產品，於2023年11月8日被中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准上市，用於治療成人R/R B-ALL，總體緩解率（ORR）達82.1%，中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續時間（DOR）未達到；在3個月時仍處於緩解的患者中，預計有80%患者在1年時仍持續緩解；3級及以上細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生率為10.3%；3級及以上免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵（ICANS）發生率為7.7%。
CAR-NK細胞是具潛力的新一代CAR細胞治療產品。異體CAR-NK即使在低HLA相合度（1/6）條件下也未觀察到移植物抗宿主病（GVHD），通用型、現貨、獲取方便，CRS和ICANS發生率低。2020年一項靶向CD19 CAR-NK治療B系腫瘤的臨床研究顯示CR率達64%，且無GVHD、CRS和ICANS，首次確定CAR-NK臨床應用的有效性和安全性。在目前註冊的CAR-NK臨床試驗中，針對B系腫瘤的占絕大多數，也涉及MM、T系腫瘤領域。
（三）基因治療
1.血友病：近年來血友病治療發展迅速，凝血因子替代治療已經不再是唯一有效的治療方法，基因治療也取得令人振奮的進展。由於凝血因子Ⅸ（FⅨ）基因片段較凝血因子Ⅷ（FⅧ）小，技術上更容易實現，故基因治療血友病B起步更早。2022年11月，美國FDA宣布批准首款治療血友病B成人患者的基因療法etranacogene dezaparvovec上市，94%受試者在治療後可不再進行終生凝血因子注射。中國醫學科學院血液病醫院張磊、楊仁池團隊於2022年5月在The Lancet Haematology上發表了中國首個肝臟靶向腺相關病毒（AAV）為載體的血友病B基因治療研究成果，輸注24 h內即可獲得療效，患者體內載體衍生FⅨ活性水平在1周時達到（57.12±20.18）IU/dl，在長期隨訪中，10例患者中僅1例因陳舊性血腫加重接受過替代治療，其他患者均無任何過度出血，也無需再輸注凝血因子。
2.地中海貧血：2024年1月17日，美國FDA批准首款基於CRISPR技術的開創性基因編輯療法exagamglogene autotemcel用於治療12歲及以上輸血依賴性β-地中海貧血。BCL11A是一種轉錄因子，可抑制紅系細胞中的γ-珠蛋白和胎兒血紅蛋白表達。因此，靶向抑制BCL11A可以重新激活γ-珠蛋白表達，從而治療β-地中海貧血。exagamglogene autotemcel用以治療β-地中海貧血患者全球臨床試驗此前公布的數據顯示，已有44例β-地中海貧血患者接受了此療法，其中有42例在1.2~37.2個月的隨訪時間裡不再需要輸血，其他2例的輸血頻率分別降低75%和89%。基於CRISPR基因編輯技術的基因療法取得了驚人的進展，地中海貧血的治療進入了一個里程碑意義的時代。
（四）靶向藥物
1.急性髓系白血病（AML）：（1）BCL-2抑制劑：維奈克拉是一種選擇性的BCL-2抑制。Viale-A研究顯示初治不適合接受強誘導化療的AML患者，維奈克拉聯合阿扎胞苷與阿扎胞苷單藥相比，複合緩解率為66.4%比28.3%，中位OS為14.7個月比9.6個月。2018年11月美國FDA加急批准了維奈克拉與去甲基化藥物或低劑量阿糖胞苷聯合應用於>75歲的老年初治AML患者或不適合強化療患者。
（2）FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑：索拉菲尼是第一代FLT3抑制劑，是一種多靶點Ⅱ型酪氨酸激酶抑制劑。多中心安慰劑對照的Ⅱ期SORAML臨床試驗共納入267例新診斷的年輕AML患者（18~60歲），不論是否有FLT3突變，索拉菲尼序貫一線方案誘導或鞏固治療可顯著提升無復發生存和EFS，但未改善OS。Ravandi等報導索拉菲尼聯合阿扎胞苷治療43例AML患者（FLT3-ITD突變40例）ORR為46%，CR率為16%，CR伴不完全血液學恢復（CRi）率為27%，部分緩解率為3%。索拉菲尼在移植後維持治療方面顯示了巨大的潛力。Xuan等報導allo-HSCT後用索拉菲尼作為維持治療與對照組相比，2年累積復發率分別為11.9%和31.6%，2年OS率分別為82.1%和68.0%；2年無白血病生存率分別為78.9%和56.6%。吉瑞替尼是新型二代Ⅰ型FLT3抑制劑，對FLT3-ITD和FLT3-TKD都有效。2018年吉瑞替尼被美國FDA獲批治療R/R FLT3突變AML。ADMIRAL研究結果顯示：對於FLT3突變R/R AML，吉瑞替尼單藥與挽救性化療比，複合緩解率為54.3%比21.8%，中位OS為9.3個月比5.6個月。另外一種FLT3抑制劑奎扎替尼的QuANTUM-First研究結果顯示：奎扎替尼聯合標準化療較單純標準化療治療初診FLT3-ITD突變AML，中位緩解持續時間為38.6個月比12.4個月，中位OS為31.9個月比15.1個月。
（3）異檸檬酸脫氫酶（IDH）抑制劑：艾伏尼布為IDH1抑制劑，於2018年被FDA獲批用於：新診斷IDH1突變AML年齡≥75歲或不適合強化療；R/R IDH1突變AML。AGILE研究顯示艾伏尼布聯合阿扎胞苷與單藥阿扎胞苷一線治療不可耐受強化療IDH1突變的新診斷AML患者相比，CR率為47.2%比14.9%，中位OS為24個月比7.9個月。恩西地平是一種口服靶向IDH2突變選擇性抑制劑，也是首個IDH突變抑制劑，於2017年8月被美國FDA批准用於治療R/R IDH2突變AML，與對照組相比，恩西地平顯著改善EFS（中位4.9個月比2.6個月）和總體反應率（40.5%比9.9%）。
2.急性淋巴細胞白血病：第一代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼聯合化療的CR率可達91%~98%，5年OS率達50%左右。第二代TKI達沙替尼聯合化療後療效較伊馬替尼有提升，完全分子反應率（CMR）為61%，2年OS率為64%。韓國一個多中心Ⅱ期臨床試驗顯示尼洛替尼聯合VDP方案（長春新鹼、柔紅黴素、潑尼松）化療的CR率為91%，治療3個月CMR率為77%，2年無復發生存率和OS率均為72%。三代TKI在費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ALL）患者中展現出顯著療效。2022年美國血液學會報導普納替尼聯合Hyper-CVAD一線治療Ph+ALL可獲得長期深度緩解和生存，5年OS率為75%。PONALFIL研究顯示，普納替尼聯合強化療治療初診Ph+ALL患者，3年OS率為96%，3年EFS率為70%。奧雷巴替尼在伴T315I突變或復發Ph+ALL中初步展現出良好的安全性和有效性，ORR為70%，微小殘留病（MRD）陰性率為71.4%。
3.慢性髓系白血病（CML）：伊馬替尼作為一線藥物治療新診斷CML慢性期患者，10年生存率可達80%~90%。第二代TKI（尼洛替尼、達沙替尼）可使CML慢性期患者獲得更快、更深的細胞遺傳學及分子學反應，也為一代藥物伊馬替尼耐藥和/或不耐受患者提供了更多選擇。我國自主研發的第二代TKI氟馬替尼於2019年11月正式上市，並被用於CML一線治療，氟馬替尼用藥6個月時主要分子學反應（MMR）率顯著高於伊馬替尼（33.7%比18.3%），12個月時MMR為52.6%比39.6%；用藥3個月時氟馬替尼早期分子應答率顯著高於接受伊馬替尼（82.1%比53.3%）。第三代TKI在CML中展現顯著療效。普納替尼對高度耐藥的CML患者顯示出持久的療效和可控的安全性，但因嚴重的心血管不良事件一直未進入中國市場。奧雷巴替尼作為中國首個獲批上市的第三代BCR/ABL抑制劑，在TKI耐藥的CML-慢性期（CP）、CML-加速期（AP）以及T315I突變的CML患者中均有顯著療效，CML-CP患者中3年主要細胞遺傳學反應（MCyR）、完全細胞遺傳學反應（CCyR）、MMR、分子學反應4（MR4.0）和分子學反應4.5（MR4.5）分別為79.0%、69.0%、56.0%、44.0%和39.0%；最高反應率出現在具有單一T315I突變的患者；CML-AP患者中3年MCyR、CCyR、MMR、MR4.0和MR4.5分別為47.4%、47.4%、44.7%、39.3%和32.1%。asciminib是首個特異性靶向STEMP的BCR- ABL1抑制劑，除克服T315I突變外，也能克服普納替尼耐藥的突變，目前已被批准用於治療既往接受過≥2種TKI治療的CML-CP以及T315I突變的CML-CP患者。
（五）抗體治療
1. B-ALL：2010年以後，免疫治療藥物尤其是抗體治療開始興起，減少化療相關毒性並顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，從而改變血液病的治療格局。尤其是B-ALL從傳統化療進入免疫治療時代，包括單克隆抗體、抗體偶聯藥物（ADC）、雙特異性抗體CD19/CD3雙抗（blinatumomab，貝林妥歐單抗）、抗CD47單克隆抗體（magrolimab）等。貝林妥歐單抗在2014年12月獲美國FDA加速批准上市，用於CD19+成人/兒童R/R B細胞前體性（BCP）-ALL，及第一次緩解期或第二次緩解期患者中MRD≥0.1%。TOWER研究顯示貝林妥歐單抗組和標準化療組治療R/R B-ALL，CR率為34%比16%，其中MRD陰性率更高（76%比48%），OS為7.7個月比4.0個月。奧加伊妥珠單抗（inotuzumab ozogamicin，Ino）是全球首個獲批用於治療R/R B-ALL的ADC藥物。INO-VATE研究顯示Ino單藥與標準化療治療R/R B-ALL，CR/CRi率為80.7%比29.4%，中位無進展生存（PFS）期為5.0個月比1.8個月。
2.淋巴瘤：近年來，淋巴瘤領域治療藥物「百花齊放」，單克隆抗體、小分子靶向藥物（如PI3K抑制劑、BTK抑制劑、核輸出蛋白抑制劑、BCL-2抑制劑等）、程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡分子配體-1（PD-L1）抑制劑、抗體藥物偶聯物（如Pola）、雙特異性抗體和細胞治療（CAR-T和CAR-NK）等各有千秋，淋巴瘤患者的生存已經得到顯著改善。ECHELON-1研究經過5年長期隨訪，確立了靶向CD30的ADC藥物維布妥昔單抗（BV）聯合化療在未經治療的晚期霍奇金淋巴瘤患者中的一線治療地位，BV-AVD方案（多柔比星、長春鹼、達卡巴嗪）組和ABVD方案（多柔比星、博萊黴素、長春鹼、達卡巴嗪）組的5年PFS率為82.2%和75.3%。治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的靶向CD79b的ADC藥物（Pola），20年首次超越R-CHOP方案（利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、潑尼松）一線DLBCL治療新標準，Pola-R-CHP方案一線治療顯著優於R-CHOP方案，2年PFS為76.7%比70.2%。
3. MM：新一代蛋白酶體抑制劑（卡非佐米、伊沙佐米），免疫調節劑（來那度胺、帕馬度胺），單克隆抗體（CD38單抗——達雷妥尤單抗），雙特異性抗體（BCMA/CD3），核輸出蛋白抑制劑（塞利尼索）等是目前治療MM的主要方案。一線RVd方案（來那度胺、硼替佐米、地塞米松）誘導治療新診斷MM（NDMM）的ORR達97.1%，中位PFS達65個月，OS達126.6個月。無論是適合移植還是不適合移植的NDMM患者，RVd方案已成為誘導治療的首選推薦。GRIFFIN研究比較了達雷妥尤單抗-VRd與VRd用於適合移植NDMM患者的Ⅱ期研究，達雷妥尤單抗-VRd顯示出深度且持久的療效（嚴格意義的完全緩解率：62.6%比45.4%；MRD陰性率：51%比20.4%），達雷妥尤單抗-VRd組存在顯著改善PFS的趨勢。
二、熱點問題
（一）是否可以實現無化療治療
急性早幼粒細胞白血病（APL）通過全反式維甲酸（ATRA）加砷劑的無化療方案已成為一種可治癒的疾病，可使94%~100%的患者獲得CR，超過95%的患者獲得長期生存。2018年中國APL指南同時將口服砷劑（複方黃黛片）加ATRA和靜脈亞砷酸加ATRA作為低危APL一線治療。
隨著新藥的獲批上市，Chemo-free即無化療方案也已逐漸成為淋巴瘤的研究熱點，尤其是在濾泡淋巴瘤（FL）中的願景已經初步實現。RELEVANCE研究顯示在既往未經治療的FL患者中隨機接受無化療的利妥昔單抗+來那度胺組（R2方案）和利妥昔單抗+化療組，ORR為84%比89%，CR率為59%比67%，3年PFS率為77%比78%，3年OS率為94%比94%。因此，美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦R2方案作為FL一線及後線治療首選方案。WINDOW2研究顯示伊布替尼+利妥息單抗（IR）±維奈克拉（IRV方案）一線治療低危套細胞淋巴瘤（MCL）患者，無化療誘導實現高緩解率，3年PFS和OS率均為86%。但是，chemo-free方案在DLBCL、MCL等淋巴瘤中缺乏長期數據，值得進一步探索。
（二）免疫治療可否取代移植
近年來，免疫治療的出現改變了血液疾病尤其是急性白血病的治療格局，在一些情況下，移植的地位受到了挑戰。
（1）對於成人新診斷MRD陰性的B-ALL第1次完全緩解，中國專家建議行allo-HSCT，而歐洲和美國專家不建議行allo-HSCT。免疫治療包括貝林妥歐單抗和Ino等用於CR後的MRD清除，進一步提高緩解深度，顯著延長患者生存。BLAST研究顯示貝林妥歐單抗治療MRD陽性B-ALL，78%達MRD陰性，但長期隨訪結果顯示達MRD陰性後，未橋接allo-HSCT復發率高達72.2%，橋接allo-HSCT復發率為23%。因此，貝林妥歐單抗仍是橋接移植的手段，而不能替代移植。
（2）對於R/R B-ALL，CAR-T治療後達CR且MRD陰性，關於後續是否橋接allo-HSCT，歐美數據並沒有觀察到患者從allo-HSCT獲益，中國數據顯示後續橋接allo-HSCT結果明顯優於未行allo-HSCT，1年無白血病生存率為76.9%比11.6%，1年OS率為79.1%比32.0%。
（3）免疫治療聯合TKI開啟新診斷Ph+B-ALL無化療時代。GIMEMA D-ALBA研究顯示達沙替尼誘導聯合貝林妥歐單抗鞏固，一線治療成人新診斷Ph+ALL患者，貝林妥歐單抗第5個周期後CMR達55%，4年OS率及無病生存率為78%與75%。但缺乏大樣本的長期數據進一步證實是否能真正實現無化療而不需要allo-HSCT。
總體而言，allo-HSCT仍是治癒疾病的主要手段，而免疫治療則能夠提升患者的CR率，是成功橋接移植的重要方法。因此，目前移植仍是基石，短期內免疫治療不可能取代移植，可以更好地把兩者結合起來，進一步提高血液疾病的療效。
綜上所述，血液疾病已經進入了精準診斷、精準治療時代，各種治療方式的進步、新型藥物和治療方式的出現使得血液病患者治療得到了顯著改善。
本文編輯：趙景輝