繼往開來，砥礪前行——2022風濕免疫年度盤點大會第四場精彩絕倫

原發性乾燥綜合徵（pSS）是一種慢性自身免疫性疾病，以自身抗體分泌和外分泌腺單核淋巴細胞浸潤為特徵，可引起明顯的口乾、眼乾、腮腺腫脹、肺部受累、腎臟受累、感覺神經病變、關節炎等症狀，給患者的日常生活帶來嚴重困擾。目前，pSS的臨床診斷和治療可以說是滯後於系統性紅斑狼瘡和類風濕關節炎等風濕免疫性疾病，其誤診、漏診發生率較高，多採用經驗性治療或借鑑類似疾病的治療方式。因此，pSS在臨床上仍有較多未被滿足的需求。

聚群英，促交流，在2023年2月28日舉行的「2022風濕免疫年度盤點大會」第四場會議中，4位業內大咖——北京協和醫院 張文教授、中國科大附一院（安徽省立醫院）厲小梅教授、昆明醫科大學第一附屬醫院徐健教授和上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院趙福濤教授相約線上，共話2022年pSS診療進展！

踵事增華，盤點pSS診療進展

會議伊始，張文教授進行精彩致辭，隆重介紹各位與會嘉賓，並對我國pSS領域的診療現狀進行了概述，對我國pSS領域的學術發展寄予殷切期望。

隨後，厲小梅教授從pSS疾病負擔、發病機制、診斷評估及臨床治療等方面盤點了2022年pSS診療進展。厲教授指出，pSS患病率為10.2~338.8/10萬人，女性患病率約為男性的9倍^1-3；pSS臨床表現複雜多樣，常表現為眼乾、口乾、腮腺腫脹、感覺神經病變、關節炎等，首發症狀可能是某個重要臟器受累（如肺部受累、腎臟受累），因此，患者就診於不同科室，容易導致漏診或延遲診斷^4-6。此外，患者常伴有疼痛、疲勞、乾燥、焦慮和抑鬱，嚴重影響患者的生活質量，且與一般人群相比，pSS患者死亡風險明顯增加^7,8。

pSS的確切病因和發病機制尚不完全清晰，目前多認為是多種因素造成的免疫功能紊亂，如病毒、微生物感染，使唾液腺上皮細胞損傷，導致上皮細胞內的自身抗原釋放，激發產生I型IFN，誘導自身反應性B細胞，通過抗原呈遞細胞呈遞自身抗原，激活CD8+T細胞，對上皮細胞產生直接的殺傷作用。pSS發病過程中非常關鍵的一步，即在疾病早期，患者外周血中的CD4+T細胞從外周血遷移到外分泌腺中。在局部炎症的條件下，上皮細胞的活化產生各種炎症介質，通過CD4+T細胞表面表達的各種分子，傳導第二信號激發患者體內的免疫反應。隨著疾病進展，CD4+T細胞數逐漸減少，在pSS中後期，B細胞數量逐漸增多，成為抗體產生的主要的位點。CD4+T細胞的輔助性細胞——Tfh細胞對B細胞的發育及抗體的形成起了非常重要的作用^9,10。Tfh細胞分化受TOX、EZH2等調控。此外，pSS患者B細胞亞群（如漿細胞、Breg細胞等）與健康人群存在明顯差異，B細胞異常的糖代謝是導致B細胞過度活化的重要原因之一。而唾液腺上皮功能異常在pSS中也普遍存在，唾液腺導管上皮細胞活化與IL-33/ST2軸相關。關於pSS的發病機制還有很多研究，暫未一一詳述。

對於pSS診療現狀，厲教授表示，pSS仍然面臨著精準診斷困難、療效評估不足的挑戰，急需尋找新型生物標誌物和評估工具。在診斷方面，BAFFR表達水平的降低可能是早期B細胞受累的標誌，未來或可作為pSS早期診斷的生物標誌物，但還需大樣本的研究進行驗證¹¹；在病情評估方面，新型評估量表——Sjögren應答評估工具（STAR）可以評估所有pSS患者的治療應答，在一些WHO註冊研究中，STAR已成為隨機對照試驗（RCT）研究的主要終點¹²。厲教授指出，目前pSS治療仍極具挑戰，pSS治療以經驗性或借鑑類似病治療為主。局部治療有環孢素滴眼液，研究顯示，不管是否聯用人工淚液，環孢素滴眼液均可改善患者的眼表疾病指數（OSDI）評分。系統治療中，免疫抑制劑（如艾拉莫德、羥氯喹）、生物製劑（如T細胞共刺激調節劑）、小分子靶向藥物（如BTK抑制劑、JAK-1抑制劑）等在WHO註冊研究中均有開展臨床試驗。其中艾拉莫德的一項系統性Meta分析，納入12項RCT的1004例pSS患者，評價艾拉莫德與羥氯喹治療pSS的有效性及安全性。研究顯示，與羥氯喹組相比，艾拉莫德組pSS患者的臨床總有效率顯著更高（P<0.00001），ESSDAI、ESSPRI評分顯著更低（P均<0.00001），IgG（MD=−2.96，95%CI −3.55，−2.37，P<0.00001）、ESR（MD=−5.67，95%CI −8.02，−3.33，P<0.00001）等實驗室指標均顯著降低¹³。另外，兩組均顯示出較好的安全性結局。

國內外關於pSS治療的其他藥物尚處於不同階段的臨床試驗中，厲教授對未來極具潛力的新療法如表觀遺傳修飾靶向療法、損傷相關的分子模式（DAMPs）抑制療法、基因療法、幹細胞療法表示期待，pSS治療前景一片光明。

學術交流，共探pSS臨床難點問題

起於高兮，行於無疆，成於共享，臻於至善。在會議討論環節，徐健教授、趙福濤教授詳細剖析了pSS領域的難點問題，為pSS的臨床診療提供了寶貴意見。

1.您認為在臨床中可通過何種方式來減少pSS的延遲診斷，是否有必要儘早干預?

• 參照其他風濕免疫疾病（如狼瘡），通過數學建模、深度學習等方法構建pSS預測模型進行初步探索，對pSS患者進行更加細緻的分層，有助於早期預測pSS的中樞神經系統受累，但靈敏度及特異性仍需進一步加強。

• pSS

  患者的焦慮/抑鬱狀態、睡眠障礙，認知功能改變等並非是單純功能性的損害，而是大腦細微結構的改變，因此，

  大腦成像可以用於pSS早期大腦病變的判別。

• 觀察患者的非特異性症狀如肌肉疲乏、關節疼痛、乏力、腺體腫大等，考慮pSS的可能性，此時可通過抗體檢測，結合唇腺活檢、腺體超聲、核素檢查等方法，對pSS作出早期診斷。

• 更多新型生物標誌物，如BAFFR等逐漸被發現，將有助於pSS的早期診斷及早期干預。

2.對於pSS治療效果和預後，您一般會採用哪些指標來評估?

• 乾燥綜合徵疾病活動指數（ESSDAI)、乾燥綜合徵患者自我報告指數（ESSPRI）依然是目前主要的評估量表，但存在局限性，不能捕捉所有pSS患者的臨床特徵。

• 新型評估量表STAR可能是更好的評估方式。

• IgG變化、血沉變化以及血象變化等也可起到評估作用。

3.在臨床實踐中，您會如何為pSS患者選擇合適的治療藥物?

• 個體化治療尤為重要。

  ①對患者進行分層、分型，如按照不同疾病活動度（輕、中、重度）、不同受累器官，或按不同發病機制（以T細胞、B細胞通路為主，或以炎症為主），對患者進行更有針對性治療，效果可能更好；②新型藥物研究為臨床用藥提供參考。艾拉莫德、羥氯喹、部分生物製劑如阿巴西普、部分中藥、幹細胞療法等為pSS臨床治療提供了更好的武器，值得期待。

總結

目前，pSS疾病負擔重，亟需尋找更精準的診斷指標/方法，研發安全、有效的治療藥物來改善疾病現狀。目前臨床上尋求能夠評估pSS臨床療效的可靠指標仍面臨挑戰，新型評估量表STAR等可能是更好的評估方式。pSS的治療仍是臨床醫生面臨的難點問題，目前的治療手段以經驗性治療或借鑑於其他自身免疫性疾病的治療為主，臨床已有多項研究可提供用藥參考，如艾拉莫德、阿巴西普、低劑量IL-2等均可改善患者疾病活動度。

至此，「2022風濕免疫年度盤點大會」已圓滿落幕，前三場類風濕關節炎（RA）診療規範新進展、老年RA及其合併症管理新進展、RA相關間質性肺病（RA-ILD）診療進展大盤點為RA領域的臨床診治提供了豐富的見解與方法，對發病機制了解更深入，臨床轉化碩果纍纍，藥物研究屢獲突破，眾多業內專家學者共同見證了RA領域學術的蓬勃發展。期待未來有更紮實、更廣泛臨床研究數據來護航，風濕免疫領域的學術發展將愈行愈好！

參考文獻：

1. Chevet B, et al. J oint Bone Spine. 2022 Nov 4;90(1):105480.

2. Qin B, et al. Ann Rheum Dis. 2015 Nov;74(11):1983-9.

3. Liampas A, et al. Eur J Neurol. 2023 Jan;30(1):255-265.

4. Tan Z, et al. Front Immunol. 2022 Sep 13;13:967304.

5. Wang B, et al. J Autoimmun. 2021 Feb;117:102590.

6. 姚血明, 等. 風濕病與關節炎, 2020,9(01):28-30.

7. Tarn J, et al. J Intern Med. 2022 Jun;291(6):849-855.

8. Huang H, et al. Rheumatology (Oxford). 2021 Sep 1;60(9):4029-4038.

9. Kelly AL, et al. J Clin Med. 2022 Sep 4;11(17):5227.

10. Chen W, et al. J Leukoc Biol. 2021 Feb;109(2):437-447.

11. Neys SFH, et al. Int J Mol Sci. 2022 May 4;23(9):5101.

12. Seror R, et al. Ann Rheum Dis. 2022 Jul;81(7):979-989.

13. 梁爽, 等.中國免疫學雜誌,2022,38(05):591-598.