3月2日，廈門大學醫學院王鑫教授團隊在Cell期刊發表了題為《β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function》的研究成果，解析了唐氏綜合徵外周免疫與中樞神經系統病理的關聯，為理解唐氏認知損傷的機制提供了全新視角。
全文連結https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021
唐氏綜合徵（Down syndrome, DS），又稱21-三體綜合徵，是先天性智力障礙的最常見原因。目前唐氏患兒出生率接近1/800，預計中國約有100萬唐氏患者，給家庭和社會造成沉重負擔。除了神經系統功能異常，唐氏患者表現出血液系統疾病高發的問題，如白血病和免疫力低下。王鑫教授團隊首次發現了外周血參與唐氏綜合徵認知障礙，揭示了患者血液中增加的β2-微球蛋白（簡稱B2M）可以通過血腦屏障進入大腦導致認知損傷的新機制。團隊進一步研究發現，通過抗體治療減少外周血中的β2-微球蛋白水平成功地逆轉了小鼠的認知障礙。
β2-微球蛋白可以透過血腦屏障
β2-微球蛋白是免疫學領域的明星分子，它負責把入侵身體的病原體信息傳遞給免疫細胞，從而指揮免疫系統抵禦外來細菌和病毒，保護我們的健康。然而，在唐氏患者體內，游離的β2-微球蛋白水平顯著升高，卻會對神經系統產生不良影響，顯示了該蛋白在免疫和神經系統中的兩面性。在本論文中，王鑫教授團隊發現了β2-微球蛋白在神經系統中的功能與其在免疫系統中的經典作用完全不同，即β2-微球蛋白通過抑制對於學習記憶至關重要的穀氨酸受體，從而造成認知損傷。
王鑫教授團隊發現，通過基因敲除或者抗體注射的方式減少唐氏綜合徵小鼠模型體內β2-微球蛋白含量，均可以顯著改善唐氏小鼠的學習和記憶能力，提示β2-微球蛋白可能作為治療唐氏認知障礙的新靶點。儘管基因敲除可以很好地恢復唐氏小鼠的認知功能，但在臨床上，基因敲除的手段並不適用唐氏綜合徵的治療。為了尋求更可行的治療方法，研究團隊找到了一種可以抑制β2-微球蛋白與穀氨酸受體結合的小分子多肽。給唐氏小鼠注射這種多肽藥物，短時間內即可顯著改善它們的認知功能，但不干擾正常免疫功能。此外，β2-微球蛋白作為一個促衰老因子，在老年人血液中水平顯著高於年輕人，研究團隊發現這個多肽藥物也可以改善衰老相關認知損傷，說明β2-微球蛋白可能作為多種認知障礙疾病的共同靶點。此項研究揭示了認知障礙疾病的一個全新機制並提出了可行的治療策略。
外周β2-微球蛋白參與大腦突觸損傷的機制示意圖
來源：廈門大學