近日，消化肝病領域著名學術期刊Hepatology在線發表了仁濟醫院馬雄教授課題組的原創性研究論文。該研究首次發現脯氨醯4-羥化酶A2（P4HA2）在膽汁淤積性肝病的病理生理過程中發揮關鍵作用，可以通過調控膽管反應促進膽汁淤積性肝纖維化，為深入了解膽汁淤積性肝病的發病機制提供了重要線索。
原發性膽汁性膽管炎（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）是導致成人膽汁淤積性肝纖維化的主要病因。我國PBC患者基數很大，40歲以上女性群體的患病率約為千分之一，約40%患者經標準化治療後仍呈慢性進展。PSC好發於青年男性，雖然相對少見，但目前尚無有效治療藥物，肝移植是唯一有效的治療方法。
進展期PBC和PSC均以膽管炎症、膽管上皮細胞異常增生和膽管周圍纖維化為特徵，可逐漸發展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。其中，膽管反應是膽汁淤積性肝纖維化發生發展中的關鍵事件。膽管上皮細胞異常增殖活化形成膽管反應，分泌多種促炎症因子、趨化因子、血管生成因子和促纖維化因子導致了肝纖維化發生。
研究人員發現PBC和PSC患者肝內膽管上皮細胞P4HA2表達顯著升高，且與肝損傷嚴重程度、膽管反應和肝纖維化程度相關。在慢性膽汁淤積性肝損傷小鼠模型中，P4HA2缺陷小鼠膽管反應和纖維化程度均顯著減輕。研究組進一步對P4HA2調控膽管反應的機制進行探究，發現P4HA2通過調節SAV1介導的Hippo信號通路促進了膽管細胞增殖，並最終導致了膽管反應和膽管纖維化的發生。其中，P4HA2使得SAV1發生羥基化後降解，促進了YAP的活化。
該研究找到了調控膽管反應和膽汁淤積性纖維化的新型靶點，也為PBC和PSC的治療提供了新的思路。如果能夠研發抑制P4HA2或者干預SAV1介導的Hippo信號通路的藥物，難治性的膽汁淤積性疾病有望得到治療，但需要進一步的基礎和臨床研究來驗證其可行性和安全性。
該研究論文的第一作者上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院住院醫師張珺，並列第一作者為博士研究生呂珠婉和住院醫師李博，通訊作者為消化科馬雄教授、主治醫師肖瀟和連敏。本研究得到了國家自然科學基金等多項課題的資助。
仁濟醫院消化科馬雄團隊多年來在慢性肝病尤其是自身免疫性肝病和膽汁淤積性肝病發病機制及相關轉化研究方面成果豐碩。研究團隊立足於解決臨床問題，將臨床診療和科學研究緊密結合，幫助患者最大程度獲得緩解和治癒的機會，提高健康生活質量。
新民晚報記者 左妍