根據發表在《臨床腫瘤學雜誌》（JCO）上的Ib/II期研究111/KEYNOTE-146（NCT02501096）的最新數據，侖伐替尼（Lenvatinib）聯合帕博利珠單抗（Pembrolizumab）使既往接受過治療的晚期子宮內膜癌患者獲得了深度且持久的腫瘤緩解。
2019年9月，FDA加速批准侖伐替尼聯合帕博利珠單抗用於晚期子宮內膜癌患者，因為有數據表明，該方案治療晚期子宮內膜癌改善了腫瘤緩解。[2]此後不久，III期研究309/KEYNOTE-755啟動，並證明該聯合方案在PFS和OS數據方面優於醫師選擇的化療方案。[3]研究111/KEYNOTE-146最近發表的數據是對之前使用該方案報告的結果進行的長期隨訪，研究者認為，111/KEYNOTE-146結果與309/KEYNOTE-755試驗的結果一致。[1]
本研究中的患者年齡≥18歲，ECOG評分≤1分，預期壽命≥12周。侖伐替尼20 mg，每日1次口服；帕博利珠單抗200 mg，每3周1次靜脈給藥，每3周為一個周期。侖伐替尼的中位劑量強度為13.84 mg, 每日一次，帕博利珠單抗的中位治療周期數為10.1。試驗在以下時間點評估腫瘤：基線時評估，前24周每6周評估1次，以及按照免疫相關RECIST標準每9周評估1次。主要終點是第24周時的客觀緩解率（ORR），次要終點是ORR、緩解持續時間（DOR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。總體而言，患者的平均年齡為65.1歲，PD-L1狀態為陽性（49.1%）、陰性（39.8%）和無法獲得（11.1%）。ECOG評分分別為0分（49.1%）和1分（50.9%），51.9%的患者接受過1種治療方案，48.1%的患者接受過2種或2種以上治療方案。組織學亞型依次為子宮內膜樣腺癌（50.9%）、漿液性腺癌（32.4%）、透明細胞腺癌（5.6%）、去分化/未分化癌（0.9%）和非特殊類型腺癌（0.9）。
療效數據
- 數據截止日期為2020年8月18日，中位隨訪34.7個月（95% CI: 30.9~41.2）時，108例患者的中位PFS為7.4個月（95% CI: 5.2~8.7），中位OS為17.7個月（95% CI:15.5~25.8）。至緩解的平均時間為3.2個月，在主要數據分析截止日期的所有既往接受過治療的患者均被納入最新分析。
- 患者的ORR為39.8%（95% CI: 30.5~49.7），其中8.3%獲得完全緩解（CR；n=9），31.5%獲得部分緩解（PR；n=24），42.6%達到疾病穩定（SD；n=46）狀態。持久疾病穩定率為16.7%（n=18）。
- 此外，聯合治療方案的中位DOR為22.9個月（95% CI: 10.2-不可估計[NE]），臨床獲益率為56.5%（95% CI: 46.6~66.0）。疾病控制率為84.3%（95% CI: 73.9~89.1）。
- 無論組織學亞型或MMR狀態如何，患者均有腫瘤緩解。在更新的數據中，患者被分入非微衛星高度不穩定（non-MSI-H）/錯配修復正常（pMMR；n=94）亞組以及MSI-H/錯配修復缺陷（dMMR；N=11）亞組。兩組患者的中位PFS分別為7.4個月（95% CI: 4.4~7.6）和26.4個月（95% CI: 4.0~NE），ORR分別為38.3%（36例）和63.6%（7例）。non-MSI-H/pMMR患者的中位OS為17.2個月（95% CI: 15.0~25.8），MSI-H/dMMR患者的中位OS為NE（95% CI:7.4~NE）。此外，non-MSI-H /pMMR腫瘤患者的中位DOR為23.0個月（95% CI:8.5-NE），而MSI-H/dMMR腫瘤患者的中位DOR為21.2個月（95% CI:7.3-NE）。研究者指出，在4年時，兩個亞組的DOR仍處於較高範圍。
- 此外，在更新後的分析中，29.6%（n=32）的原始患者人群仍在接受治療或接受生存隨訪，5.6%仍在接受侖伐替尼聯合治療或侖伐替尼單藥治療。數據顯示，76例患者已停止研究。
安全性
- 共有104例（96.3%）患者在治療過程中發生不良事件（AE）。最常見的3級或更嚴重的治療相關不良事件（TRAE）包括高血壓（33.3%）、脂肪酶升高（9.3%）、疲勞（8.3%）和腹瀉（7.4%）。
- ≤3級治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率為87.0%，≥4級TEAE的發生率為9.3%。在主要分析中，32.4%的患者報告了嚴重治療相關TEAE，2例患者因治療死亡。治療相關TEAE導致21.3%的患者停藥，其中8.3%因兩藥停藥，17.6%因侖伐替尼停藥，15.7%因帕博利珠單抗停藥。
- 67.6%的患者因TEAE降低了侖伐替尼的劑量。74.1%的患者中斷了給藥（聯合用藥，31.5%；侖伐替尼, 71.3%；帕博利珠單抗, 43.5%）。
- 高血壓、脂肪酶升高、疲勞和腹瀉是最常見的≥3級TEAE。最常見的任何級別AE包括高血壓（60.2%）、腹瀉（53.7%）、疲勞（53.7%）、食慾下降（50.0%）、甲狀腺功能減退（46.3%）和噁心（43.5%）。
「侖伐替尼加帕博利珠單抗具有可控的安全性，總體上與各種單藥治療方案的已知安全性相當，」研究作者寫道。「這項隨訪分析顯示，接受侖伐替尼聯合帕博利珠單抗治療的晚期子宮內膜癌患者獲得深度和持久的腫瘤緩解，」紀念斯隆·凱特林（Memorial Sloan Kettering）的腫瘤內科醫師Vicky Makker在研究中寫道。"與基於歷史數據的預期相比，聯合治療繼續顯示出令人信服的PFS和OS獲益。"
研究作者最後指出，雖然研究11/KEYNOTE-146試驗存在單組研究、入組人數少等局限性，但在療效和安全性方面，其結果與全球性研究III期309/KEYNOTE-775一致。作者總結：「這些結果證實了侖伐替尼以推薦的起始劑量（20 mg口服，每日1次）進行聯合治療，並實施個體化的劑量中斷/調整或停藥管理對於既往接受過治療的晚期子宮內膜癌患者的獲益。」
參考文獻
1. Makker V, Aghajanian C, Cohn AL, et al. A phase Ib/II study of lenvatinib and Pembrolizumab in advanced endometrial carcinoma (study 111/KEYNOTE-146): long-term efficacy and safety update. J Clin Oncol. 2023;41(5):974-979. doi:10.1200/JCO.22.01021
2. FDA takes first action under new international collaboration with Australia and Canada designed to provide a framework for concurrent review of cancer therapies, approving treatment for patients with endometrial carcinoma. FDA. Published September 17, 2019. https://bit.ly/2kqmAGq. Accessed February 16, 2023.
3. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448. doi: 10.1056/NEJMoa2108330.