萬曆登基，高拱被貶，張居正上任內閣首輔，開始了一系列的改革，歷史上稱：萬曆新政。
新政的改革方向主要有：
1. 整頓吏治
張居正上任首輔首先就是選拔新一代官員，重用循吏，罷黜清流。按張居正的觀點：所謂循吏指那些勤政利民，剛正不阿，執法無私的官員。清流，是指那些遇事不講變通，一味尋章摘句的雕蟲式人物，敢與官場惡人抗抵，這是好的一面。但他們好名而無實，缺乏慷慨任事的英雄俠氣，比如說海瑞則為清流，所以當有人建議提拔海瑞是張居正果斷拒絕了。
2. 丈量土地
為了積弊多年的政務懈怠現象，張居正首創「考成法」約束官員。考成法的內容是：凡皇帝諭旨交辦，日常公務以及各衙門執掌之事，必須專人負責，限期完成。所做每一件事，其完成情況都要記錄在冊，以備查驗核實。今後，所有官員的升遷去留，獎勵或罷黜，都憑這本「考功薄」的檔錄作為依據。
這個考成法其實和現在的kpi很像，凡事官員的提拔和貶謫都依據歷史的政績來考核，是一項極其完備的考核，讓那些躺平不作為的官員膽戰心驚。
3. 一條鞭法
所謂一條鞭法，就是將一州一縣的所有田賦、徭役以及各種雜差和貢納，統統並為一條，折成銀兩交納，並官收官解。此前，農民交繳田賦，均是谷麥實物，按田畝所攤的徭役，也必須由種田人親自出差。所以，以至繳賦之日，糧船糧車不絕於道途，各地官倉滿溢為患。由鄉及縣，由縣及府，由府解運各地廒倉，其間不知要耗去多少運力差役，又不知因沿途損耗，層層盤剝，糧戶平白增加很多負擔！實行一條鞭法之後，一改歷朝歷代實物納賦為銀錢交稅。
從此，在中國已經實行了兩三千年的實物田賦，也從此徹底地退出了歷史舞台。
萬曆新政的結果
張居正初任首輔時，國庫空虛，只剩下二十萬兩銀子，當時全國應該徵收的賦稅是二百七十萬兩銀子，但全年各項開支卻須銀兩四百餘萬兩，加上歷年的積欠還有五百萬兩。
所以當要給官員發工資時，發不出銀子，只能用實物兌現，當時利用胡椒蘇木來臨時頂替。因為當時胡椒蘇木極其珍貴，且民間不允許散賣，而國庫里囤貨充足。但突然發下這麼多，導致市場上短時間內有大量胡椒蘇木快速交易，京官們無法快速脫手變現，鬧的滿城風雨、怨聲載道。
萬曆九年，堅持推行「不辨親疏，不異貴賤，一致於法」的治國主張，大幅扭轉了嘉、隆以來的頹敗之勢，瀕於崩潰的國家財政獲得根本好轉。僅清丈新增田畝帶來的收益，每年都可為國庫增加九百多萬兩銀子的進項。
皇城內外不交鋒 內相外相見真情
張居正改革，使國富民強，為何離世後被萬曆清算呢？
首輔有一項顯赫的權利那就是擬票，皇帝下聖旨一般都要把聖旨發到內閣由首輔以及其他閣臣擬票，也就是提出同意或異議的意見，如果內閣不同意，聖旨就發不下去。如果內閣的意見和聖旨無出入，皇帝再把聖旨令司禮監照樣謄抄一遍，是謂批硃，而這個批硃的大權在馮保手裡。
馮保是萬曆登基是和張居正一起提拔上來的，二人在權利交鋒的初期迅速達成統一戰線，一個外相一個內相配合的天衣無縫，談話之間一個眼神便能達到心領神會的境界，背後又有李太后的信任，整個大明帝國的決策大權都集中在二人手裡。
按大明的規定，司禮監掌印是幫皇帝官家，不允許和內串溝通。內閣負責國家大事，也不允許和內庭串通，從聖旨擬票上就能看出，當時洪武皇帝制定這樣的律法是為了讓內外形成相互制衡的局面，皇帝的權利才不容易被鉗制，而馮保和張居正這種關係，使得內閣行使新權利的時候暢通無阻。
馮保在兼任司禮監掌印的同時還監管東廠，東廠是獨立於朝廷之外由皇帝直接控制的特務機構，馮保通過東廠得到的消息在送到皇帝手裡的同時還會給張居正送一個副本。而大臣們的奏摺首先也會到內閣，張居正看完會附上自己的意見再交給皇帝，同時大部分奏摺內容也會讓馮保知道，這種合作默契在大明歷史上是少有的個例。
所以在張居正重病期間，馮保去探望張居正哭的是淚流滿面，沒有這個惺惺相惜的首輔，他一個人是孤掌難鳴了。
馮保是皇帝的大伴，張居正是皇帝的老師，二人連續十年合作的天衣無縫，順風順水，皇帝如果要親政這是巨大的絆腳石。
少年皇帝不親政 首輔攝政起波瀾
萬曆登基時，年齡僅十歲，尚不能處理國事，只能由張居正這個首輔攝政，宮裡內部都有馮保來處理。
所以在張居正擔任首輔十年裡，萬曆皇帝除了看看奏摺，一應得政務其實都是張居正拿意見。張居正從小就是萬曆的老師，萬曆在聖旨里的文字中都稱張居正為：首輔張先生，久而久之，隨著時間萬曆逐步成長過程中逐漸發現自己的帝王權利其實是在張居正手裡，每當張居正提出什麼意見，萬曆從來都是言聽計從，再加上李太后和馮保三人站在同一條戰線，一個兒皇帝所有得事都要由這三個任安排，久而久之，就有了心裡陰影。
當張居正奪情風波時，萬曆皇帝一下廷杖了五個大臣，當萬曆看著五個大臣被打的血肉橫飛的時候，他心裡想著當皇帝太好了，終於體驗到當皇帝的快感，也是以後張居正離世後快速被清算的星星之火。
曲流館風流帝顏盡失 罪己詔布告首輔代筆
再說馮保，由於兼任東廠和司禮監掌印，宮裡內外的消息如雪花一樣飄的自己手裡，就連皇帝每天在幹什麼都逃不過馮保的「眼睛」。
萬曆六年，朱翊鈞身邊有一個叫孫海的太監，有一次讓萬曆看到一面鏡子，鏡子的背面畫有一副春宮圖，當新婚的萬曆看到春宮圖上的場面又想到墨守成規的皇后，心裡的春心蕩漾無法自拔。
於是太監孫海就找了兩個宮女來給萬曆解悶兒，當萬曆和其中一個宮女雲雨時，李太后和馮保闖了進來。李太后看到這一幕，不由想起了自己的丈夫隆慶皇帝。隆慶皇帝便是因為縱慾而死，李太后一氣之下就要廢了萬曆這個皇帝。
馮保去找張居正商量，後來二人達成一致認為李太后廢掉皇帝只是一時賭氣，但放出廢帝的話也不好收回，張居正和馮保二人聯合為萬曆說情，算是保住了這個皇帝，李太后問張居正，皇帝做出這種事是不是應該有所懲戒，按祖制這種情況一般如何處理？張居正說皇帝下個罪己詔比較合適，讓全國上上下下都知道皇帝改正的決心。
從萬曆自己的角度看，自己做的醜事本不想讓其他人知道，反而要寫罪己詔昭告天下，關鍵是這個罪己詔還是張居正代筆，當萬曆看到這個罪己詔的內容時，品味著上面的措辭，真是羞得恨不得鑽到地下去。
清算馮保
馮保下面，共有四個秉筆太監。按順序排列，首先是張宏，第二是張誠，第三是他張鯨，第四是孫隆。
張鯨被馮保安排在皇帝身邊，本來是馮保的耳目，在皇帝身邊久了逐漸開始反水。
馮保通過東廠的密探得到消息張鯨從緬甸托人給萬曆買綿鈴，緬鈴是用於房事的，由於之前發生過曲流館事件，李太后對這種事極其敏感，馮保藉助李太后給皇帝施壓，要除掉張鯨。
張鯨畢竟在萬曆身邊久經歷練，看出了萬曆要清算張居正的苗頭，於是在皇帝面前說太后是受了馮保的唆使，關鍵是這個緬鈴還沒買到手，萬曆其實還沒用上，覺得很冤。
這時候萬曆已經親政有三個月，張鯨挑唆說馮保這是借著李太后的勢力搞政變，還說李太后對新任首輔張思維也不滿意。萬曆以雷霆不及掩耳之勢，在當夜就調動大內禁軍下密令逮捕馮保，把馮保押送到南京。
一夜之間，萬曆調動駐紮在德勝門外的三千名京營兵士進城擔負巡邏及抓捕任務，馮保的三大心腹徐爵、馮邦寧、陳應鳳馮全部被秘密壓入大牢，因為這三人掌控了東廠和部分錦衣衛，馮保勢力在毫無準備的情況下就瞬間倒塌。
第二天皇帝下了一道中旨，命張宏接任司禮監掌印，張鯨任東廠提督。張鯨接過「欽差東廠提督太監」之印後做的首先就是按皇上的旨意抄了馮保的家，馮保家裡金銀財寶無數，查抄了一個月也沒抄完。
這邊萬曆也沒閒著，連著下了10幾道聖旨，所有聖旨的核心就是凡是張居正生前信任的人，都一律革職罷斥；凡是張居正生前處分過的人，都盡數召回官復原職。
清算張居正
萬曆親政幾個月一連串發生這麼多大事，鬧的滿城風雨，李太后並不知情。萬曆想著總有一天得告訴李太后，便親自把這些說了，李太后聽說馮保竟然貪了這麼多，驚掉了下巴。
萬曆以馮保貪污為理由，那張居正是不是也貪？李太后很憤怒，說你怎麼還能懷疑你的老師？沒有張居正實行萬曆新政，你哪裡有今天！萬曆說了，有沒有貪得查了才知道。李太后問：你咋查？ 萬曆：抄張居正的家！
李太后聽了除了憤怒，什麼辦法也沒有，感受到了萬曆殺機騰騰的氣勢，她知道自己這個太后再也沒用了，噙著淚念了一句：阿彌陀佛！
清算行動大體如下：
1. 撤消贈給張居正的「文忠公」諡號
2. 張居正生前受封的太師、上柱國等爵號一併剝奪
3. 收回皇上對張居正的一切誥贈，連賜給他的瓷器、銀章、八寶銀錠以及題匾等，無分巨細一一追繳
4. 抄家時，張大學士府，將府中所有人，上至張居正的八旬老母趙太夫人，下至尚在襁褓中的嬰兒，以及一應僕役，總共百十口人押送到張家老屋，並將其大門釘死，所有人整整六天粒米未進，滴水未喝。只剩下活著的三個嬰兒，一個是張居正的孫兒，兩個是他的孫女，被挖坑掩埋。
一共用了七天，被抄家產便登記完畢，連同此前抄沒的張居正在北京紗帽故同的居所，兩地共抄出現銀十一萬兩，黃金三千餘兩，另還有一批名畫古玩，以及張居正父親張文明買的七千多畝水田。張居正的整個家財，尚不及馮保的二十分之一。
張居正的兒子張敬修被嚴刑拷打，由於無法忍受酷刑，被逼著承認自己有將近五十萬兩銀子寄存在朋友家裡，當他意識到屈打成招的口供將要給父親生前的政友們帶來滅頂之災時，於是撕下貼身穿的對襟白褂，咬破中指，以血為墨，寫下控訴信一封，信中斥張四維為活閻王、邱橓為催命的判官。並將邱橓如何對他折磨羞辱，要他誣陷李幼滋、王篆、曾省吾等人的內幕加以揭露。書罷，他將道袍撕成條狀結為繩子，於夜深人靜時懸樑自盡。
張居正的弟弟張居謙革去錦衣衛副指揮使職位，發配雲南充軍。
張居正的二兒子嗣修，四兒子簡修均革去功名蔭職，俱發蠻瘴之地。
三兒子懋修是萬曆七年的狀元，被革去功名及官職原籍閒住，沒有被發配是因為上次自盡未遂，已然成了殘廢。
餘下老五、老六兩個兒子，都尚未參加鄉試．也被革去秀才功名斥為編氓。
後來大理寺判決馮保的幾個心腹：馮邦寧、徐爵、游七、陳應鳳等人斬首西市。馮保接到聖旨去充當淨君時當晚懸樑自盡。
從萬曆十年六月張居正病逝到萬曆十一年四月對張居正清算完畢，這驚心動魄的行動只用了十個月。
狡兔死，走狗烹！張居正離世，萬曆新政戛然而止，也加速了大名的滅亡。