前沿丨帕博利珠單抗聯合標準療法在mCRPC、EGFR突變型NSCLC試驗中效果不佳

在III期KEYNOTE-641試驗（NCT03834493）中，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，在恩雜魯胺和雄激素剝奪治療（ADT）的基礎上加用帕博利珠單抗未能證明與安慰劑加恩雜魯胺和ADT相比，前者的影像學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS）有改善。

同樣，在III期KEYNOTE-789試驗（NCT03515837）中，對於攜帶EGFR突變，並且在TKI（包括奧希替尼）治療後進展的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者，在培美曲塞和鉑類化療的基礎上加用帕博利珠單抗與單獨化療相比，未能獲得具有統計學意義的OS改善。

隨機、雙盲、III期KEYNOTE-641試驗納入了未接受過mCRPC化療、醋酸阿比特龍初治或阿比特龍不耐受/治療後疾病進展的mCRPC患者。約1,240例患者被隨機分組，分別接受為期2年的200 mg帕博利珠單抗（每3周一次靜脈給藥）+每日160 mg恩雜魯胺治療或安慰劑+恩雜魯胺治療。本試驗的主要終點是根據前列腺癌工作組（Prostate Cancer Working group）修訂的RECIST v1.1標準，通過盲法獨立集中審核的方式評估的OS和rPFS。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）和安全性。

隨機、雙盲、III期KEYNOTE-789試驗納入了接受TKI治療後出現疾病進展（根據RECIST v1.1標準）的EGFR突變轉移性非鱗狀NSCLC患者。患者必須有EGFR T790m陰性突變腫瘤；經奧希替尼治療過的EGFR T790M陽性突變腫瘤；或接受奧希替尼一線治療時出現疾病進展（不論EGFR T790M突變如何）。本研究共納入492例患者，隨機分為兩組：帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注（每3周為1個周期，第1天，最多35個周期）聯合培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注（每3周1次，若患者能耐受）+卡鉑靜脈給藥(曲線下面積5，每3周一次，共4個周期)或順鉑靜脈給藥（75 mg/m2，每3周1次，共4個周期）；或安慰劑聯合化療。研究的主要終點是OS和PFS。次要終點包括ORR、DOR和安全性。

在兩項試驗中，帕博利珠單抗的安全性與之前研究的數據一致，未發現新的安全信號。在KEYNOTE-641研究中，與對照組相比，聯合用藥引起了較高的3~5級不良反應（AE）和嚴重AE的發生率。研究結果將在即將召開的醫學會議上公布。

根據獨立數據監察委員會的建議，默克公司決定終止KEYNOTE-641試驗。默克將告知研究人員這一決定，並鼓勵參與研究的患者與他們的醫生討論治療。默克研究實驗室（Merck Research Laboratories）高級副總裁兼全球臨床開發主管、首席醫療官Eliav Barr在一份新聞稿中說：「在帕博利珠單抗的整個臨床開發過程中，我們提出了一些棘手的問題，以努力充分探索這種突破性免疫療法的潛力，希望能夠幫助儘可能多的患者。」「科學很少是一條直線，雖然我們對這些研究結果感到失望，但我們對帕博利珠單抗治療許多難治性癌症類型的研究仍在認真進行，非常感謝參與這些研究的所有研究者和患者。」

參考文獻

Merck provides update on phase 3 trials KEYNOTE-641 and KEYNOTE-789. News release. Merck. February 28, 2023. Accessed February 28, 2023. https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-trials-keynote-641-and-keynote-789/