歲末將至，又是一年去舊迎新時。回望2019，乳腺癌診療領域成果不少，進步不小，思考或許更重要——為了新的開始，更為了使命的延續。我們特別採訪了中國醫學科學院腫瘤醫院馬飛教授和解放軍總醫院第五醫學中心王濤教授，分別分享激素受體（HR）陽性晚期乳腺癌治療領域的2019年國際與國內隨機對照試驗（RCT）和真實世界研究（RWS）帶給研究者的一些感悟和啟示，期望在轟轟烈烈的國際會議、數據公布、新藥亮相後冷靜思考、深刻沉澱，引起國內同道的一些共鳴，找准後續方向，繼續攜手探索。本文整理訪談精要如下，以饗讀者。
見微知著，行成於思
知行合一，行必將至
馬飛教授談HR+/ HER2-晚期乳腺癌
HR+晚期乳腺癌治療近年來進步迅速，尤其是內分泌聯合靶向治療策略的應用，使該領域取得突破性進展。縱觀2019年國際和國內乳腺癌學術界，該領域同樣進展顯著，不同靶向治療藥物包括細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑、磷脂醯肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑、AKT抑制劑等與內分泌治療的聯合均獲得理想結果。
Part 1停一停，想一想；小研究，大思考
Young-PEARL試驗力證CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療優勢
CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療前期研究結果已顯示出其顯著改善HR+晚期乳腺癌患者無進展生存期（PFS）的明確優勢，2019年公布的數據再添新證，總生存期（OS）同樣獲益。聯合方案中內分泌治療藥物種類選擇包括芳香化酶抑制劑（AI）和氟維司群，使用時機包括一線、二線治療等。因此，CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療有望成為HR+晚期乳腺癌的優選方案。
部分研究儘管樣本量或許不是很大，但足以引發臨床同道更多思考，甚至為臨床實踐帶來一定衝擊。2019美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會中公布的Young-PEARL試驗，頭對頭比較了哌柏西利聯合內分泌治療與卡培他濱化療對絕經前HR+/人表皮生長因子受體2（HER2）-轉移性乳腺癌患者的療效與安全性，結果顯示前者顯著延長PFS，安全可控。而反觀目前國內臨床真實調研數據，對內分泌治療敏感、無內臟危象的HR+/ HER2-晚期乳腺癌，仍有部分患者和臨床醫生在內分泌治療優先還是化療優先中糾結，仍存在化療起效快、有效率高等認識誤區，而優先選擇化療。Young-PEARL試驗為內分泌聯合方案優於化療增加了頭對頭的比較數據，且針對絕經前患者，符合中國乳腺癌患者特徵，值得國內同道重視和參考。
Part 2精準機制，精細篩選；直奔「主題」，一擊即中
SOLAR-1試驗PI3K抑制劑成功的啟示
PI3K抑制劑中，已有alpelisib於今年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批准與氟維司群聯合用於PIK3CA基因突變的HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌。該項適應證的獲批是基於SOLAR-1試驗的Ⅲ期臨床數據，患者均接受了PIK3CA基因檢測。經過篩選的突變人群療效顯著，一方面為內分泌治療進展後患者提供了有效選擇，另一方面也凸顯出無論從衛生經濟學角度還是從療效角度考慮，都應根據生物標誌物檢測結果精準用藥的重要性。
SOLAR-1試驗的成功也提示研究者根據腫瘤發生髮展機制設計和開展臨床研究的關鍵性。PI3K信號通路的下游是AKT，機制密切相關。AKT抑制劑聯合內分泌治療HR+晚期乳腺癌的研究前期也已取得突破性進展，顯著改善患者PFS，OS表現出獲益趨勢。儘管只是小樣本的Ⅱ期臨床研究，仍顯示出AKT抑制劑的巨大潛力。
RCT革故鼎新，RWS流沙沉金
——為患者同頻共振
王濤教授談CDK4/6抑制劑RWS
RCT與RWS的距離有多遠？
RCT無疑為新藥的審批、上市獲得了必需的臨床數據，其入組的均是研究設計所需的「標準」患者，一般情況、體力狀態（PS）評分、肝腎功能等都較正常，按照研究方案給予「標準」治療。然而，真實的臨床實踐中，患者狀態參差不齊，包括高齡、多種合併症、多線治療等各種複雜情況。RCT結果的確為臨床醫生制訂治療策略提供了重要參考，為新藥上市提供了重要依據，但真實世界的患者和RCT中的患者情況往往不同，甚至差別很大，所以真實世界的醫療數據也非常重要。中國乳腺癌患者有獨特的疾病特徵，發病年齡較歐美國家患者平均約早10年左右，絕經前患者比例更高；診斷時分期多較晚；由於發病年齡早，腫瘤進展往往更快。因此，基於中國臨床的RWS不可或缺。
哌柏西利用實踐檢驗真理
以CDK4/6抑制劑的RWS為例，目前國內可及性較好的是哌柏西利。全球已有逾25萬例的患者接受過哌柏西利治療，真實世界應用的有效性總體與RCT結果一致。老年患者在RCT中常較少被納入。2019歐洲腫瘤學會（ESMO）年會中公布的哌柏西利RWS——POLARIS研究結果就為真實世界老年患者應用哌柏西利的安全性提供了可靠數據。POLARIS研究對年齡≥70歲、接受哌柏西利聯合內分泌治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者功能狀態分析結果顯示，哌柏西利耐受性普遍較好，不影響生活質量。
由此，王濤教授列舉了一例其收治的86歲高齡、內分泌治療失敗後接受哌柏西利聯合內分泌治療的真實典型病例，通過適當的劑量調整和良好的安全性管理，患者取得了較理想的療效。王濤教授對其所在中心前期收治的應用哌柏西利聯合內分泌治療的晚期乳腺癌患者資料進行了回顧性分析，多數患者為多線治療後（包括接受過依維莫司、西達本胺治療的患者），腫瘤轉移負荷較大。結果顯示，中位PFS達9個月；其中幾例一線治療患者使用時長已超過1年。王濤教授表示，真實世界應用的經驗總體顯示，對哌柏西利聯合內分泌治療這類優秀的藥物、優秀的方案，患者越早使用，越早獲益；建議國內同道充分利用我國患者基數大的特點，針對不同患者特徵，合作開展更多的RWS，進一步豐富臨床實踐的循證醫學證據。
業之所需，力之所及
循證不輟，求索不止
——專家歲末感言
王濤教授
臨床研究結果真切地影響和改變著醫療行為、治療格局，以HR+/HER2-晚期乳腺癌為例，我們已經從既往單純的內分泌治療逐漸過渡到了內分泌聯合靶向治療的時代。基於不同臨床病理特徵（年齡、腫瘤負荷等）和不同使用時機（一線、二線治療等）的探索，都是後續國內同道可以開展的RWS方向。研究規模不一定很大，重在能切實地解決臨床問題。積跬步以至千里，每一項研究解決一個小問題，合起來就能產生質的飛躍，更好地造福患者。
馬飛教授
回到前述PI3K抑制劑的SOLAR-1試驗的成功，感觸最深的仍然是充分的機制認識、精確的研究設計、精細的人群篩選、精準的臨床用藥。另一方面，巨大的患者體量、有限的研究資源、倫理的限制要求，使RCT不可能滿足和回答所有疾病、所有亞型的疑問和需求，而RWS恰可填補這些領域的空白，尤其我國患者基數大，更為RWS創造了條件。期待未來RWS數據能為優化臨床實踐、修訂指南共識、擴大藥物適應證提供更多有力的循證醫學證據！
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編輯整理｜中國醫學論壇報 清揚