讀過西漢歷史都知道，漢高祖劉邦是一個恩怨分明的人，比如誅殺開國功臣，給外甥封「羹頡侯」，都能看出他是一個不好惹的主。在他去世以後，漢惠帝登基只是傀儡，呂后才是那個心狠手辣的掌權者，但在當時有一個大臣，他當面罵劉邦，呂雉向他下跪，朝廷百官都敬重他。
周昌，原本和劉邦是老鄉，和堂兄在泗水郡的監獄當獄卒，是一個小人物。劉邦起兵之後，率領兵馬攻打泗水郡，泗水郡很快宣布攻破，周昌也就丟了這份工作，兄弟倆只好跟著劉邦打天下。之後跟隨劉邦入關，推翻清朝的統治，與項羽爭奪天下，劉邦成立西漢開國皇帝後，封她為御史大夫和汾陰候。
與蕭何、曹岑相比，周昌的職位確實不高，但是他為人性子耿直，經常敢說實話且語出驚人，因此，蕭何與曹參都對他禮讓三分。因為知道他這是性格使然，並非惡意為之。有一次，周昌在劉邦的午休時間進宮上奏，一進門就看到劉邦與戚夫人打情罵俏，立馬掉頭就走。
劉邦怕在老鄉心裡留下壞印象，追上去將周昌放倒問他，自己是什麼樣的皇帝，周昌理直氣壯地說，劉邦與夏桀、商紂沒什麼兩樣。劉邦尷尬一笑，知道他直來直去的性格，不像其他人那樣阿諛奉承，更加欣賞他了。
一回生二回熟，周昌在一次頂撞劉邦是在幾年之後，劉邦覺得太子劉盈性格懦弱，於是想廢掉劉盈，另立戚夫人的兒子為太子。許多大臣對於這個提議都是反對的，但是劉邦一個都不採納，此時周昌出場了，也是反對另立太子，還與劉邦激烈爭辯。
被問到反對的理由時，周昌本來就有口吃的毛病，著急得臉紅脖子粗，硬是憋不出一個字來，結果卻把劉邦逗笑，採納了他的意見。這件事過後，太后呂雉聽聞是周昌的功勞，於是在見到他本人時，親自下跪感謝，若不是因為他，自己兒子的位置早已不保。
太子之事告一段落後，戚夫人的兒子劉如意被封為趙王，當時如意年僅10歲，劉邦擔心自己死後兒子孤苦無依，對此事非常擔憂。結果周昌的手下趙堯年獻了一計，讓劉邦找一個強硬的人當相國，這個人必須是呂后、太子和百官都敬佩的才行。於是，周昌成了最合適的人選。
周昌得知此事後，在劉邦面前哭得稀里嘩啦，他一心追隨陛下，現在卻把他扔給諸侯國，心裡一百個不願意啊。劉邦聽後也眼眶紅紅，實話告知周昌，他這樣做是擔心趙王沒人照顧，周昌是唯一值得信任的人，只能委屈你了，於是周昌去了趙國當相國。
劉邦所料不錯，他去世後呂后就開始趙王下手，三翻四次下令趙王進京，結果被周昌識破詭計，讓趙王裝病不去。最後呂后想出一招，先把周昌召進宮待一段時間，再召喚趙王進來，結果趙王被呂后害死了。因為此事，周昌覺得有愧於先皇的託孤，終於悶悶不樂，三年後也去世了。