人們常以「心肝寶貝」來表達某人在心裡的位置，這個比喻恰到好處，要知道肝臟是我們人體中一個非常重要的器官。脂肪、糖類、蛋白質的新陳代謝都離不開肝臟。除此之外，肝臟還是人體最大的解毒器官，體內產生的毒物、廢物，吃進去的有害物、有損肝臟的藥物都必須依靠肝臟解毒。
正是這麼重要的一個器官，所背負的也很重，以至於各種疾病登門拜訪，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝硬化、肝癌......
肝臟的疾病種類繁多，但最讓人揪心的要數肝癌了。肝癌對於中國人而言，可謂是一個「軟肋」。全球近一半的肝癌患者都在中國。另外，近80%的患者確診的時候就是中晚期，無法進行手術根治。
因為大部分晚期的肝癌患者無法進行手術根治，所以轉而接受系統療法是目前的主流，尤其是常伴有其他慢性肝病（如B肝、肝硬化等）的中國患者，系統治療不可或缺。
最近幾年，肝癌系統治療發展迅速，多款抗癌藥相繼上市，也為晚期肝癌患者帶來了福音。其中，侖伐替尼是近十年來肝癌一線治療的一個重要突破，有效率高，還可延長中國患者的生存期。但侖伐替尼的潛在臨床價值可能不止如此，侖伐替尼聯合免疫PD-1療法已經初現成效，屢屢展現出「1+1大於2」的驚艷療效。
侖伐替尼一線單藥表現不凡，對中國肝癌患者療效更佳
在一項侖伐替尼的全球III期臨床研究REFLECT中, 共納入954例未經系統治療的不可切除的肝癌患者，1:1隨機分配至侖伐替尼組(n=478)和索拉非尼組(N=476)。
研究結果顯示：在總人群中侖伐替尼的客觀緩解率是索拉非尼的3倍有餘（40.6% VS 12.4%），無進展生存期較索拉非尼相比提高了1倍（7.3個月VS 3.6個月）。而在中國人群中，侖伐替尼組的中位總生存期高達15個月，而索拉非尼組只有10.2個月，提高了近5個月[1]。
另外，在中國因HBV感染引起的肝癌占總病例的90%以上，因此，中國晚期肝癌患者面臨的臨床挑戰更為嚴峻。可喜的是，侖伐替尼在治療HBV感染肝癌的有效性明顯優於索拉非尼，也提示侖伐替尼更適合中國肝癌患者，頗有「中國定製」的味道。因此在新版《原發性肝癌診療規範（2019版）》中，侖伐替尼被推薦用於治療中晚期肝癌患者的一線藥物，成為系統治療新生代一線基石藥物。
除此之外，一些回訪數據表明，對於肝功能狀態良好的患者，及早開始進行侖伐替尼的治療可能會為患者帶來更好的治療效果[2]；其次相較索拉非尼，一線接受侖伐替尼治療可以為後續接受治療的患者提供更好的生存獲益[3]。
侖伐替尼一線助陣免疫聯合療法，K/O皆可配
作為免疫治療的代表，PD-1抗體也在肝癌二線治療中取得不俗的戰績，一旦起效，部分患者可以長期生存。同時，大家也開始將這些藥物進行聯合治療，希望可以取得1+1>2的治療效果。這其中就有 「王炸」抗癌組合：靶向藥侖伐替尼+PD-1抗體K藥。
「王炸」組合一線治療不可切除的肝癌患者的臨床研究KEYNOTE-524/Study116數據，在2018年ASCO年會上，首次公布便引起國內外眾多學者關注。在2019年ESMO會議上，該聯合方案更新了臨床數據：在可評估的67位患者中，ORR高達44.8%，OS達到了史無前例的20.4個月，6%的患者腫瘤完全消失（CR），創下了肝癌治療新歷史[4]。
目前，這一「王炸」組合還開展了III期臨床試驗，計劃招募750名晚期肝癌患者進行III期臨床試驗（LEAP-002），期待有更好的結果。
侖伐替尼除了能與K藥組成「王炸」抗癌組合，也還能與O藥組合。
在2020年的ASCO GI大會上，一項侖伐替尼聯合O藥的1b期研究，賺足了眼球。
該研究納入30例晚期肝細胞癌患者，隨機分為第一部分(N=6)和第二部分(N=24)。第一部分納入的都是多線耐藥患者，為了摸索劑量；第二部分入組的都是既往都未接受過治療的患者，接受侖伐替尼聯合O藥治療。
結果顯示：在所用人群中ORR為76.7%，DCR為96.7%，其中10%患者達到CR。而在第二部分，對於既往未接受過任何治療的患者，聯合療法一線的ORR更是高達79.2%。
從侖伐聯合K/O的臨床數據看來，侖伐替尼+PD-1這一靶向聯合免疫的經典組合，也許能在肝癌一線治療中大放光彩。
另外，靶向藥貝伐珠單抗與PD-L1抗體T藥（阿替利珠單抗）的聯合治療，在晚期肝癌一線治療中也展現了很不錯的效果，並且已經獲得了NMPA正式授的優先審評資格，獲批在望。
無論是侖伐替尼，還是貝伐珠單抗，本質上同屬於抗血管生成的藥物，可以看出「免疫藥物+抗血管生成藥物」大有前景。
設想，侖伐替尼聯合其他PD-1或PD-L1是否也有同樣功效；或者其他的抗血管藥物聯合PD-1/L1是否效果依舊，我們拭目以待。我們也期待這類「免疫藥物+抗血管生成藥物」組合早日獲批肝癌一線治療，將肝癌治療帶入靶向聯合免疫治療的新時代，讓更多肝癌患者獲益。
REFLECT研究奠定了侖伐替尼在晚期肝癌中的一線治療地位，可以看到，單藥一線治療有效率是索拉非尼的三倍。而後續多項最新研究更加鞏固了其重要地位。
除此之外，侖伐替尼聯合PD-1一線治療也已初現成效。未來在肝癌的免疫聯合用藥趨勢下，多種「免疫藥物+抗血管生成藥物」組合療法跑馬圈地，侖伐替尼可否占據一席之地，敬請期待。
參考文獻：
[1]. Kudo M, et al. Lancet. 2018 Mar24;391(10126):1163-1173.
[2]. Vogel A, et al. ASCO-GI 2020. Abstract 524.
[3]. Alsina A, et al. ASCO-GI 2020. Abstract 520.
[4]. 747P - Aphase Ib trial of lenvatinib(LEN)plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC):Updated results
[5]. Matthew H. Taylor et al. Phase IB/II Trial ofLenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma,Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol 2020
封面圖來源：攝圖網