由病毒引起的呼吸道疾病是公共衛生中最關鍵的問題之一，由於這些病毒喜歡針對人群中的「弱勢群體」（包括幼兒、老人和免疫力低下的人），每年這些呼吸道病毒會造成很高的發病率和死亡率。
Alexis Kalergis等研究人員在2018年10月在Front. Cell. Neurosci.發表了一篇綜述，描述了呼吸道病毒與神經系統併發症相關的最新發現，以及有關這些病毒在人類中可能的入侵途徑及其對中樞神經系統各種影響。
影響易感人群的最常見的呼吸道病毒是人類正肺炎病毒，以前稱為人類呼吸道合胞病毒（human respiratory syncytial virus ，hRSV），流感病毒（influenza virus ，IV），冠狀病毒（coronavirus ，CoV）和人類偏肺病毒（human metapneumovirus ，hMPV）。
這些病毒的傳播主要是通過接觸污染物或懸浮液滴，所有的這些呼吸道病毒都能造成支氣管炎和肺炎，每個冬季都會導致大量的人因此生病住院。很多研究都表明，除了造成呼吸道感染外，這些呼吸道病毒還與病患的神經系統臨床症狀有關，最常見的相關臨床表現是驚厥 (seizures)、持續癲癇 (status epilepticus)、腦病 (encephalopathies)和腦炎 (encephalitis)等。
Alexis Kalergis等研究人員發表的綜述首先討論了病毒對中樞神經系統的入侵途徑。其實，異物想要入侵中樞神經系統並非易事。
為了維持大腦的正常工作，生物體就需要保持該器官的內穩態，血腦屏障和血腦脊液屏障就可以幫助大腦擋住有害分子、病原體和細胞的自由進入。其中血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）是防止病原體進入大腦的第一道防線，它是由由腦微血管內皮，星形膠質細胞，周細胞和細胞外基質組成。腦微血管內皮細胞（brain microvascular endothelium cells, BMECs）是在血腦屏障中占重要比例的一種細胞類型。在這些細胞之間是緊密連接（Tight Junction, TJ），可控制屏障的滲透性。
儘管有這些天然的屏障，狡猾的病毒病原體還是可以通過幾種中樞神經系統入侵途徑，包括血源性途徑（即內皮或「特洛伊木馬」機制的感染）以及周圍神經或嗅覺神經元途徑。
該綜述接著討論了這三種病毒入侵途徑的機制。
血源性途徑：初始感染後，大多數嗜神經性病毒可以通過進入血流到達中樞神經系統，這一過程稱為病毒血症。一旦進入血流，病毒就可以通過跨內皮機制穿過血腦屏障，該機制是通過內吞小泡跨BMEC和周細胞進行胞吞。另一種跨細胞進入的方法是感染內皮細胞，從而允許直接穿過血腦屏障。此外，不穩定的TJ可以破壞BBB的通透性，使病毒還可以通過細胞旁遷移的方式進入大腦，這是由於全身感染釋放出基質金屬蛋白酶之外的炎性介質（例如細胞因子和趨化因子）而導致的。最後，「特洛伊木馬」機制在於感染血液白細胞（主要是單核細胞/巨噬細胞），這些白細胞可以通過細胞旁途徑遷移，穿過可滲透性血腦屏障進入中樞神經系統。
周圍神經途徑：有機體的正確運作需要中樞神經系統與周圍組織之間的持續交流。在此過程中，神經元起著至關重要的作用，因為這些細胞支配著周圍器官，病毒可以利用它們作為進入中樞神經系統的通道。一些病毒可以通過感覺或運動的神經末梢感染並遷移。為此，病毒使用運動蛋白的動力蛋白和驅動蛋白，負責逆行和順行神經元傳遞。
嗅覺神經元途徑：該途徑是指病毒通過鼻內進入中樞神經系統。因為嗅覺神經具有與鼻上皮細胞以及與中樞神經系統通道嗅球連通的特殊性，是一種絕佳的機制。
文章接下去分別討論了四種不同的呼吸道病毒：人類呼吸道合胞病毒（hRSV），流感病毒（IV），冠狀病毒（CoV）和人類偏肺病毒（hMPV）引起的神經系統變化。
人類呼吸道合胞病毒（hRSV）
人類呼吸道合胞病毒通過血源性途徑改變局部內穩態，從肺部擴散到中樞神經系統
hRSV是一種包膜的負義單鏈RNA病毒，最近被列為肺炎病毒科和正肺病毒科。hRSV引起的主要和研究最多的病理是支氣管炎和肺炎，但是近年來，有證據表明hRSV感染與諸如心肌炎、低鈉血症、肝炎和腦病的病理相關。
在一項對高熱狀態兒童進行的研究中，檢測到hRSV，其感染與神經系統損害有關。接著，在患有中樞神經系統感染症狀（例如癲癇發作，抽搐和頸部僵硬）的患者的腦脊液（CSF）中也檢測到該病毒抗體，該研究最重要的發現之一是hRSV感染與神經系統異常（如腦炎）有關。
受hRSV感染後，病毒通過血源性途徑從肺部擴散到大腦。在感染患者的腦脊液（CSF）中發現了IL-6，IL8，CCL2，CCL4和腦源性神經營養因子（BDNF）的水平升高，同時發現了針對病毒和病毒RNA的抗體。有人提出，hRSV可以感染神經元。然而，這些結果僅在體外培養中有報導，沒有體內證據顯示hRSV是否感染神經元或其他駐留細胞。
在未來，需要對該領域進行更多研究，以更好地了解由hRSV感染引起的中樞神經系統疾病所涉及的機制。
流感病毒（IV）
流感病毒（IV）通過迷走神經從肺部擴散到中樞神經系統，導致炎症狀態
IV是與呼吸道感染最相關的病原病毒。甲型流感病毒（IAV），乙型流感病毒（IBV），丙型流感病毒（ICV）和丁型流感病毒（IDV）屬於正粘病毒科，並且是各自屬的唯一成員。IV病毒也是有包膜的，負義的，分段鏈的RNA。
兒童和成人都有由IV感染呼吸道疾病與神經系統併發症的相關性，相關臨床症狀包括腦炎、脊髓炎、腦膜炎、驚厥和格林-巴利綜合徵。感染IV後，病毒會到達肺部，然後從那裡通過迷走神經以神經途徑傳播到中樞神經系統中。一旦傳播至大腦，它就會誘導幾種促炎性細胞因子的分泌，例如IL-1，IL-6，IL-8和G-CSF。在感染患者的腦脊液中已檢測到IV病毒RNA，並且還有小膠質細胞凋亡的相關報導。
冠狀病毒（Cov）
人類冠狀病毒（HCoV）通過嗅球進入中樞神經系統，引起炎症和脫髓鞘
CoV是一組屬於冠狀病毒科和Nidovirales病毒的病毒。CoV是有包膜病毒，帶有長度約為30 Kb的陽性非分段單鏈RNA基因組，是RNA病毒中最大的一種。它們的名字源於它們獨特的冠狀形狀，冠狀病毒在齧齒動物，貓，豬和人類等多種宿主中引起廣泛的呼吸道和腸道疾病。有幾種人類CoV（HCoV）被描述為人類致病菌，其中包括這次的新冠病毒（CoV-19）,中東呼吸綜合症CoV（MERS-CoV）和嚴重急性呼吸綜合症CoV（SARS-CoV），他們都有各自不同的基因型。
值得注意的是，他們的一些宿主（包括其中的人類）已經出現了這些病毒的神經營養和神經侵襲情況，從而導致諸如多發性硬化症（MS）和腦脊髓炎等臨床反應。鼻部感染後，HCoV可以通過嗅球到達中樞神經系統，因為這部分大腦的消融限制了其在小鼠中的神經營養能力。
一旦感染確定，該病毒可以在不到7天的時間內到達整個大腦和CSF。因此，已經描述了該病毒可以誘導脫髓鞘。同樣，已經描述了原代神經膠質培養物在病毒感染後分泌IL-6，IL-12p40，IL-15，TNF-α，CXCL9和CXCL10。
人類偏肺病毒（hMPV）
hMPV是一種新病毒，於2001年在荷蘭首次報導，它的基因組是負義的，長度約13Kb，上面編碼有9種結構蛋白。自從發現以來，儘管尚未完全確定其疾病負擔，但一些流行病學報告已將其列為全球最流行的呼吸道病毒之一。
儘管它也可以感染健康成年人使其具有輕度症狀，但它主要感染對象還是新生兒，嬰兒和免疫功能低下的患者從而導致呼吸系統疾病。在人類中，有少數與腦炎和hMPV感染有關的報導。hMPV仍然是一種病毒製劑，需要對其進行全面表征，因為儘管其大多數與呼吸有關的發病機制已受到關注，但它是否在中樞神經系統的細胞中有潛伏的能力仍需進一步研究。
到目前為止，科學家已經針對每種病毒建立了幾種小鼠模型，從而可以獲取新數據並發展有關其神經營養能力和神經系統症狀的了解。然而，由於這些中樞神經系統病理的許多方面仍然未知，因此仍需要進一步的研究。這些研究將為迫切需要表征的話題增加新方法和優勢，因為許多兒童目前可能表現出這些症狀並且沒有得到適當的治療，因為可能無法診斷出各自的病毒感染。
參考文獻：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2018.00386/full#B115
作者信息
編譯作者： 蔥蔥茫茫導（brainnews創作團隊）
校審： Simon（brainnews編輯部）