去甲腎上腺素(NE)和去甲腎上腺素能系統在認知中起著主要的作用，阿爾茨海默氏病（AD）患者的去甲腎上腺素能會發生變化。然而，去甲腎上腺素能在AD中的作用尚未完全闡明。
美國阿拉巴馬大學Qin Wang團隊在Science Translational Medicine雜誌發表了題為β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade的研究論文。他們的研究顯示β-澱粉樣蛋白（Aβ）低聚物是α2A腎上腺素能受體（α2AAR）的異生配體，並調節去甲腎上腺素（NE）信號轉導，重定向GSK3β激活和隨後的tau超磷酸化。阻斷α2AAR可降低tau的磷酸化，改善AD小鼠模型中的病理和認知異常。
01，α2AAR活性在AD患者和小鼠模型中升高
美國阿爾茨海默病協調中心（NACC）資料庫的病例分析顯示，α2AAR信號轉導在AD患者中是高活性的，這種受體的激活不利於認知功能。
與同齡非轉基因小鼠相比，α2AAR介導的G蛋白在APP/PS1小鼠大腦中的激活效率有所提高。此外，在7.5個月齡APP/PS1小鼠中，α2AAR誘導的鎮靜反應增加。在α2AAR介導的G蛋白激活或α2AAR密度在5周齡的APP/PS1和非轉基因小鼠之間沒有差異，表明7.5個月大的轉基因小鼠中α2AAR反應效率的變化可能是由於Aβ在大腦中的積累。
02，AβO作為α2AAR的異生配體作用
流式細胞儀檢測顯示，AβO（Aβ oligomer）與表達α2AAR的細胞結合，但Aβ42單體不與α2AAR結合。矽基對接結果表明，AβO很可能與α2AAR的第三個細胞外環結合。AβO增強了NE誘發α2AAR介導的G蛋白激活的效力，證明了G蛋白偶聯受體正交配體（NE）和異交配體（AβO）之間的調節的互惠性。
03，AβO與α2AAR結合，重定向受體信號轉導，級聯激活GSK3β/tau
用蛋白激酶陣列尋找AβO誘導的α2AAR信號轉導的變化過程中，發現Aβ異常地將NE誘導的α2AAR信號轉導到GSK3β激活和隨後的tau超磷酸化。這種NE/α2AAR依賴性的途徑可以使GSK3β/tau信號轉導對Aβ的反應敏感性提高兩個數量級。
與對照組相比，注射AβO誘導的GSK3β磷酸化降低，同時在背側海馬的tau超磷酸化增加，AβO誘導的tau超磷酸化被鋰處理減弱（圖2，F和H），表明GSK3β在此過程中起著至關重要的作用。當α2AAR被依達唑侖阻斷後，AβO誘導的GSK3β和tau的變化消失。
04，阻斷α2AAR可降低GSK3β激活和tau超磷酸化，改善AD相關的病理和認知障礙
綜上所述，該研究揭示了去甲腎上腺素信號轉導在連接Aβ和tau中的一個先前未被重視的直接作用。該研究結果得到了兩個小鼠模型的體內證據、人體組織樣本分析和縱向臨床數據的支持，為Aβ蛋白毒性的基礎機制提供了轉化性的見解，這可能對Aβ清除試驗結果的解釋和未來的藥物設計以及了解去甲腎上腺素能神經元在AD中的選擇性易損性有很強的意義。
參考文獻：
[1] Zhang F, Gannon M, Chen Y, et al. β-amyloid redirects norepinephrine signaling to activate the pathogenic GSK3β/tau cascade. Sci Transl Med. 2020;12(526):eaay6931. doi:10.1126/scitranslmed.aay6931
編譯作者：守望者 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)