「心急如焚。」中華預防醫學會副會長兼秘書長梁曉峰在談到新冠疫苗時，用這個成語形容他的心情，「但疫苗的開發既要快，又要穩，絕不能有半點疏忽。」
當前，全球新冠肺炎確診人數每日劇增，在尚無特效藥物的情況下，有效預防是關鍵，因此研製新冠疫苗成為當下抗擊疫情極其重要的工作之一。「長期來看，唯有開發出有效的疫苗，才是戰勝新冠肺炎的最佳法寶。」梁曉峰說。
任何一款疫苗從研發到上市都不是短短几個月就能完成的。《生命時報》(微信內搜索「LT0385」即可關注)採訪專家，為你解讀疫苗這一「終極武器」研發的現狀和過程。
受訪專家
武漢大學醫學部基礎醫學院病毒研究所教授 楊占秋
中華預防醫學會副會長兼秘書長 梁曉峰
本文作者 |生命時報記者 董長喜
本文編輯 |徐文婷
我國四款疫苗進入臨床試驗
疫情發生以來，各國都在積極研發新冠疫苗，其中進展最快的是我國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士團隊。
4月25日，陳薇院士透露，目前腺病毒載體重組新冠病毒疫苗二期臨床試驗的508個志願者已注射完畢，正處於觀察期，如果順利將在今年5月揭盲。「防控新冠肺炎疫情，疫苗可能是最有力的武器之一。」陳薇院士說。
除此之外，我國還有3款新冠疫苗獲批進入臨床試驗階段。
4月14日，中國生物武漢生物製品研究所申報的新型冠狀病毒滅活疫苗開啟了臨床試驗。
4月14日，北京科興中維生物研發的新冠滅活疫苗開啟了臨床試驗。
4月28日，中國生物北京生物製品研究所研發的新冠滅活疫苗，在河南正式啟動臨床試驗。
全球範圍內，截至4月8日，已有115個針對新冠病毒的候選疫苗研發項目，其中78個項目研髮狀態為活躍，37個項目研髮狀態尚不確定。
截至4月28日，有8款新冠疫苗處於研發前列，除中國的4款外，還有美國2款(美國製藥商莫德納公司的mRNA疫苗和伊諾維奧製藥公司的DNA疫苗)，英國1款(英國牛津大學研發，4月23日開始人體試驗)，德國1款(德國聯邦疫苗所研發，4月22日開始人體試驗)。
在研發速度上，美國莫德納公司與陳薇院士團隊領銜的中國康希諾生物公司齊頭並進。「我國腺病毒載體疫苗比美國稍快半步。如果5月順利揭盲，我們將繼續領先。」武漢大學醫學部基礎醫學院病毒研究所教授楊占秋對《生命時報》記者說。
五線全開，為疫苗研發提速
「傳統的疫苗研發平均需要10年以上，此次全球針對新冠病毒大流行的疫苗開發工作，就規模和速度而言，是前所未有的。」梁曉峰說：「尤其是我國在聯防聯控全國一盤棋的戰略下，凝結各方力量，在保證安全、有效的同時，多線並舉，最大限度縮短研發流程。」
1月22日，國家科技部「新型冠狀病毒感染的肺炎疫情科技應對」應急攻關項目啟動，快速疫苗研發是任務之一。
科技部社會發展科技司司長吳遠彬表示，我國疫苗應急攻關按照5條技術路線，選了8家機構積極開展研發工作，目前都在有序推進中。這5條路線覆蓋了全球在研新冠疫苗的主要類型：
滅活疫苗
又稱死疫苗，是將新冠病毒進行滅活和純化製備而成，可刺激健康人體內的免疫系統產生保護性免疫。其研發技術最傳統，工藝路線十分成熟，各個質量控制點和評價方法明確，規模化生產工藝對接容易。
「出於安全性考慮，業內普遍對滅活疫苗的期待更高。」楊占秋表示。我國除了前面提到的幾款滅活疫苗外，中國醫學科學院醫學生物學研究所(昆明所)也進行了申報註冊檢驗。
重組蛋白疫苗
是將新冠病毒的部分功能基因在細胞或微生物中大量表達，經過純化製備而成。其優點是不用直接操作病毒，安全性高，容易放大規模。
中國科學院微生物研究所的嚴景華教授團隊負責這一路線，目前已初步獲得動物有效性評價結果，並開始建立生產工藝，預計在5月獲得符合註冊要求的疫苗產品。
此外，英國葛蘭素史克公司、成都三葉草公司、廈門萬泰公司及浙江普康生物/杭州醫學院病毒學研究所合作團隊也在通過這條路線研發疫苗。
腺病毒載體疫苗
它是通過在體外改造新冠病毒，在細胞內大量擴增、純化後製備而成。病毒改造後不具有「毒性」，可在健康人體內形成免疫記憶。
減毒流感病毒載體疫苗
其原理與第三種類似，不同的是希望可以通過滴鼻使用。香港大學袁國勇團隊正在利用流感減毒株作為載體，開發可以用於鼻噴的新冠疫苗。
核酸疫苗
分為DNA和mRNA兩種，是由人工化學合成病毒抗原蛋白的編碼核酸，不需病毒毒株，基於公開的病毒基因測序結果就可以快速展開。
除了前面美國的2款，我國也在加緊研發核酸疫苗。「2月6日，我們完成了第一批試驗用mRNA 疫苗的生產。」軍事科學院軍事醫學研究院項目負責人介紹，2 月7日，mRNA疫苗就已接種到小鼠身上，開始免疫原性評價，預計近期進入安全評價階段，如果順利通過，就會進入臨床試驗階段。
目前，同濟大學東方醫院、上海斯微生物、上海公共衛生臨床中心、復旦大學、上海藍鵲生物等多個團隊也在使用mRNA平台研發新冠疫苗。美國最被寄予厚望的就是莫德納公司的新冠候選疫苗mRNA-1273，3月16日已開始了臨床測試。
相比於陳薇院士團隊的腺病毒載體疫苗，mRNA疫苗的技術壁壘更高，不過一旦研製成功，由於其原料靠化學合成，製作工藝比較容易標準化，更方便大規模生產。
此外，有日本研究人員提出，卡介苗能產生「先鋒免疫力」，或許可訓練它對某些傳染強度更高的病毒產生非特異性免疫應答。目前，卡介苗對新冠病毒功效的臨床試驗已在澳大利亞、荷蘭等國啟動。「卡介苗是預防結核病的疫苗，可廣泛預防呼吸道疾病。如果臨床試驗效果良好，無疑是一個好消息。」楊占秋說。
問世要先闖過四關
疫苗的雛形是「牛痘接種術」。人類利用它對抗瘟疫已有200多年歷史，天花、麻疹、脊髓灰質炎等曾肆虐全球的傳染病，都通過疫苗得到了有效控制。
本質上，疫苗是一種改造過的病毒或病毒的某一部分，去掉了病毒的「毒性」，不會傷害人體，但能誘導免疫系統對抗病毒。
人體免疫系統具有「記憶力」，接種疫苗後，免疫系統會記住它的特徵。當人體再次接觸病毒時，「演習」過的免疫系統就能快速識別並消滅病毒。
當大部分人對病毒具有免疫力時，就能有效阻斷病毒傳播，實現真正消滅病毒的目的。
對於傳染病來講，疫苗可謂是人類的「終極武器」，但其研發過程一般都很漫長。
「疫苗研發有一個相對固定的程序，通常需要相當長的時間。」 楊占秋解釋說，這是因為，疫苗要大規模在健康人群中接種，其安全性、有效性需要經過嚴格驗證。「疫苗研發不能在任何一個環節留下一絲隱患。」梁曉峰說。
按照通行慣例，疫苗上市前要通過4個階段。先是動物實驗階段，通常需要兩個重要步驟：在適當的動物模型中檢測疫苗是否具有保護作用;在動物身上進行毒性測試。目前國內獲批臨床試驗的新冠疫苗，都經過了上述動物模型實驗。
美國莫德納公司的mRNA疫苗則未進行動物攻毒保護實驗，直接進入了臨床試驗，這也讓諸多業內人士對其有效性產生一絲憂慮。全球權威分析公司科睿唯安估計，該疫苗的成功可能性僅為5%。
動物實驗後就是歷時三期的臨床試驗：
一期初步考察安全性，受試者一般為幾十至上百例;
二期主要進行疫苗的劑量探索研究，初步評價有效性並考察進一步擴大人群後的安全性，受試者一般為幾百到上千例;
三期則是全面評價疫苗的有效性和安全性，受試者一般為幾千到幾萬例。
「一般情況下，走完全部程序少則三五年，多則十多年，一些疫苗甚至幾十年都沒做出來。」楊占秋說。不過，在當前特殊情況下，研發方案可能被壓縮，並使用加速的監管審批流程。
這次疫情可能等不到疫苗
不少科學家樂觀估計，12~18個月後，新冠疫苗有望獲批上市。這相比非應急狀態下，動輒10年的開發周期來說，已經相當快了。
「飽和式的科研投入，全方位的資源傾斜，多條線工作的同時開展，科研人員夜以繼日的努力付出，評審機構無間歇滾動式的審評審批，都是新冠疫苗快速研發的基礎。」 楊占秋說。
即便如此，對於這一波新冠肺炎疫情，疫苗還是可能來不及了，如果晚些時候出現第二波大規模疫情，或者在大流行後新冠病毒作為季節性病毒傳播，疫苗就會成為抗疫的關鍵因素。
「以2003年暴發的非典為例，當時我國SARS疫苗研發走到了一期臨床試驗階段，但到夏天后，病毒消失了，缺少感染人群支撐後續臨床試驗，成為疫苗研發工作中斷的原因之一。」楊占秋說，即便本次新冠肺炎疫情得到控制，新冠疫苗研發計劃也不宜半途而廢，應為將來做好必要的技術和產品儲備。「這次我國開展滅活疫苗技術路線的團隊，都有過2003年應急研發SARS疫苗的成熟經驗。」
美國麻薩諸塞大學醫學院終身教授、國際疫苗協會前任主席盧山在3月份曾建議：「冠狀病毒之間有很多相似性，可以考慮製備廣譜性疫苗，一款疫苗能對多種病毒具備防護能力，包括SARS和新冠病毒，這樣今後就不用暴發一種病毒就專門研發一種疫苗。」
考慮到嚴峻的疫情形勢下，人們對疫苗的迫切需求，2021年初，疫苗可能根據緊急使用或類似協議提供。
4月20日，中國疾病預防控制中心主任、中國科學院院士高福稱，如果按正常流程，新冠疫苗可能要到今年年底或明年年初才能研發出來。但如果疫情走勢加劇，可能會在應急的情況下，先給一部分人使用。
4月23日，高福表示新冠疫苗九月或有望可以緊急使用
4月23日，高福院士表示，新冠疫苗有望在今年9月緊急投入使用，如果疫情再次暴發，仍處於第二或第三階段臨床試驗的疫苗可能會用到醫療工作者等特定人群上。
近日有報導稱，新冠病毒不斷發生變異，有人擔心會出現疫苗研製成功，但病毒已經「魔高一丈」的情況。對此，楊占秋認為：「這種『變異』實際上是病毒在疫情暴發之前，已經適應了不同地區的宿主，從而產生的不同分型。除非發生大的變異，否則不會影響疫苗的效力。」
楊占秋解釋說：「一般來說，基因組越多的病毒，變異速度會越快。流感病毒有8個基因組，其變異速度相對較快。即便如此，流感病毒大約每10年才發生一次大的變異。而新冠病毒只有1個基因組，它的變化速度會很慢。」
4月27日，世界衛生組織衛生緊急項目技術主管瑪麗亞·范·科霍夫表示，到目前為止，新冠病毒相對穩定，有一些RNA病毒會產生的變化，但都在預期範圍內。此外，不同國家發現的病毒，在傳播能力或引起嚴重疾病的能力方面並沒有差異。
值得強調的是，只寄希望於用疫苗控制疫情是不夠的。盧山指出：「目前的防疫主要還是靠隔離等方式。」即使疫苗研製成功，也要科學看待疫苗，其免疫效果並非持續一輩子，因此不要完全依賴它，應繼續保持良好的防病習慣。
復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏在接受採訪時說：「今年冬天，我一定會去打流感疫苗，至少讓新冠和流感的合併感染風險大幅度下降。我們認為新冠跟流感是疊加存在的，我們要把這個風險降下來，即使生病，至少不會因為合併感染而造成病情進一步惡化。」
本期編輯：楊萌