根據弗若斯特沙利文數據顯示，僅小核酸藥物全球市場規模已從2016年0.1億美元已增長至2021年32.5億美元，年複合增長率高達217.8%。未來隨著臨床階段核酸藥物的不斷上市，將進一步驅動市場快速發展，千億級核酸藥物市場即將開啟。但是對於國內的核酸藥物研發企業來說，核酸藥物遞送技術還有許多待解決難題，比如非肝臟、脾臟靶向的遞送。核酸藥物的遞送既是機遇也是挑戰，一旦掌握了遞送技術的關鍵，抓住機遇便可「扶搖直上九萬里」。
1960年，mRNA被首次成功提取，2005年，科學家發現修飾後的mRNA都可逃避免疫傳感器的信號識別，RNA療法誕生。2010年開始，關於mRNA技術的研究開始向製藥、疫苗等方向推進。隨著技術的成熟、資本的推動，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物後的第三大類型藥物。但與此同時，傳統核酸藥物仍存在「難以成藥」「不可成藥」與「效力不足」等問題。
核酸藥物的研發經歷了較長的歷程，其不穩定性、免疫原性、細胞攝取效率低、內吞體逃逸難等缺陷曾限制了核酸藥物的發展。尤其是核酸藥物的遞送，遞送系統是核酸藥物能夠靶向發揮穩定藥效的保障，也已經成為影響其成藥性最大的障礙，有受訪者表示，「遞送技術是核酸藥物，特別是mRNA藥物研發的半壁江山，核酸分子是一部分，遞送技術是另一部分，缺一不可。」因此，掌握了遞送技術的企業，便成為了行業的「香餑餑」。
LNP（脂質納米粒）是目前核酸藥物中研究應用最多的遞送系統之一。BioNTech、Moderna和CureVac三巨頭的mRNA新冠疫苗均採用LNP遞送技術。有數據統計，目前全球進入臨床的40多個mRNA疫苗項目中，超30種採用LNP技術。2018年，全球第一款siRNA藥物Patisiran獲批，也是第一個採用LNP遞送系統的核酸藥物。
另外，GalNAc（N-乙醯半乳糖胺修飾介導）技術也在幾家製藥公司的研發管線中占有重要地位，其中最著名的是Alnylam。2019年11月獲得FDA批准的，由Alnylam開發的Givosiran就是通過增強化學過程穩定ESC-GalNAc結合技術，實現皮下給藥，具有更高的效力、耐久性以及廣泛的治療指數。
技術是公司發展的引擎，對於核酸藥物研發的企業，一旦掌握了遞送技術的關鍵，抓住機遇便可「扶搖直上九萬里」，但是核酸藥物遞送技術還有許多待解決的難題，比如非肝臟、脾臟靶向的遞送。
如今，LNP和GalNAc已經被驗證了其高效的遞送效率有優秀的靶向性，但是LNP技術和GalNAc技術都是基於肝臟特有的生物機制靶向遞送系統，靶向其他組織或者細胞的遞送技術尚未成熟，目前還達不到LNP技術或GalNAc技術的水平。因此國內核酸藥物研發企業大部分也是沿著LNP和GalNAc原有的方向在向前探索。在瑞博生物董事長兼CEO梁子才看來，對於新「入局者」，沿著已有方向前進並非最優選擇，「如果有企業在這個階段想介入小核酸的研發，尤其是介入遞送這個方向，現在再花很大的精力去做GalNAc不一定能做好，不如去圍繞肝臟以外的遞送，還是可以『爭一爭』的。」
因此，行業也一直在思考，LNP和GalNAc之外，遞送技術還能有哪些突破？
有受訪者表示，目前，多種靶向肝臟、腎臟和眼部適應證的候選藥物正處於臨床試驗中，針對中樞神經系統和其他非肝組織的新藥預計將在未來幾年內實現。
正如聖諾製藥創始人陸陽所說，「整個核酸干擾藥物領域不能只局限一個細胞類型，我們要有更為廣泛的細胞類型疾病的治療，除了肝臟相關的代謝疾病以外，別的領域也要有所突破，那就是我們在做的工作。」
Q1：遞送技術對於核酸藥物研發的重要性是怎樣的？
王為民：對核酸藥物來說，遞送是開發成敗最關鍵的技術，如果沒有遞送的話，就不可能有核酸藥物。絕大部分核酸藥物的作用機理都是在細胞之內的，而核酸分子本身又特別大，不容易進到細胞內，穩定性也不高，所以只有通過遞送才能使基於核酸形式的藥物成藥。
傅希涌：mRNA自身的單鏈結構致使其穩定性較差，易被降解；自身攜帶負電荷，穿過表面同樣攜帶負電荷的細胞膜也比較困難；人體內部環境對於外源的核酸有很強的降解能力。所以遞送技術要實現在體外穩定mRNA，體內保護mRNA，幫助mRNA進入細胞，還要在細胞內及時釋放mRNA。
mRNA遞送技術歷經40年發展，如今只有兩款疫苗產品上市，也從側面說明遞送技術研發的難度不容小覷。目前LNP技術是當前最熱門的遞送技術。
Q2、肝臟以外靶向遞送困難的主要原因是什麼？目前在遞送方面的前沿進展有哪些？
陸陽：實際上肝臟的遞送是「上帝」已經給我們安排好的，肝臟是吸收各種物質的最佳器官。現在隨著研究的深入，發現像我們的多肽納米導入技術，它不僅是對肝實質細胞，也對膽血管內皮細胞有靶向性，這就很重要了。
以GalNAc為例，這個技術實際只是對肝臟內的一個細胞類型極為有優勢，這個靶向點就是肝實質細胞，所有與肝實質細胞相關的疾病，都可以通過這樣的技術手段進行治療。但是整個核酸干擾藥物領域不能只局限於一個細胞類型，我們要有更為廣泛的細胞類型疾病的治療，除了肝臟相關的代謝疾病以外，別的領域也要有所突破，那就是我們在做的工作。
李進：目前，針對核酸藥物主流的LNP技術和GalNAc技術都是基於肝臟特有的生物機制的靶向遞送系統，靶向其他組織或者細胞的遞送技術尚未成熟，目前還達不到LNP技術或者GalNAc技術的水平。核酸藥物發揮治療作用，高效、安全的遞送是關鍵。未來有望在以下方面實現突破：一是靶向肝外器官，比如CNS系統遞送、肺部遞送、靶向免疫細胞的遞送；二是實現更加高效低毒的遞送，比如增強內涵體逃逸，以及基於靶向配體偶聯（小分子、多肽、抗體或融合蛋白）、外泌體遞送等；三是通過注射以外的其他給藥途徑。
宋更申：核酸藥物是帶負電荷的生物活性大分子，靶向能力和穿透細胞膜的能力極差，然而由於肝臟具有迅速攝取游離寡核苷酸和較大納米顆粒的能力，並且含有高濃度的受體，使得寡核苷酸具備肝臟的天然靶向性。但肝外遞送仍然是核酸藥物需要面臨的主要挑戰之一，未來解決其他組織的靶向遞送問題主要從以下幾個方面尋求突破：第一是化學修飾的遞送策略；第二是生物偶聯的遞送策略；第三是脂質體偶聯遞送策略；第四是葉酸受體介導的靶向遞送；最後一個是外泌體遞送技術。具有穩定性好，安全性高，免疫原性低，靶向特異性好的特點，目前已經有相關的藥物進入臨床研究階段。
王為民：對小核酸藥物來說，肝臟遞送的技術已經比較成熟了，得到人體的驗證，這也是小核酸領域能有大發展的原因。但是肝臟之外的遞送平台，現在還在早期的研發階段，至今沒有一個真正能夠在臨床上得到驗證的小核酸藥物。儘管如此，現在也能看到一些好的趨勢，有不同的公司在嘗試不同的方向，也有一些大的突破和進展。我覺得在不久的將來，肝外遞送的技術平台也會有一個突破性的發展。
梁子才：核酸藥物首先從肝臟上突破有其生物學的原因，也有偶然原因。生物學是因為肝臟作為機體的解毒器官，很多脂質體、納米粒或其他多聚物都有在肝臟中聚集的傾向。偶然的原因，是GalNAc（N-乙醯半乳糖胺）作為去氧唾液酸受體在肝特異小核酸遞送應用中的發現。
因此在生物學上，任何肝臟以外靶向遞送均需要考慮避免肝的富集。
目前包括我們在內很多的公司在CNS、肺、腫瘤上都有一些進展，但還沒有做到和肝臟小核酸遞送一樣成熟的程度。但我的預判是未來2~3年一定會在某一個組織，能夠實現像GalNac這樣的突破，而且接下來幾乎每3~5年會有一個這樣的突破。這樣，核酸藥物的發展也將形成一個階梯式遞進的發展模式。
Q3：目前貴公司採用的是哪種遞送技術？優勢是什麼？
陸陽：現在已證實能夠成藥的遞送平台，一個是LNP，另外一個是GalNAc。我們的PNP在整個核酸干擾藥物領域也是很重要的技術平台，相比較LNP來說，實際上PNP有它的優勢。一個是整個生產工藝相對簡便，另外在安全性和有效性方面也有更好的應用場景。
實際上PNP技術作為發掘的源泉，它不是一個線程固定的體系，其本身就具備不斷優化的能力。在藥物導入上就有更廣泛的應用前景，比如說我們的STP705用的結構是專門用於局部用藥的，STP707用的另外一個結構是專門用於系統用藥的，所以它的應用場景應該是更加廣泛的。
梁子才：我們目前在肝臟上的遞送手段主要是自主研發的RiboGalSTARTM小核酸遞送平台。對於這個技術平台我們擁有全球權益。在肝外遞送上我們的主攻方向是配體介導的小核酸遞送技術。說是遞送技術，其實它是小核酸藥物開發中多種技術整合在一起的一個平台。由於我們多年在這些技術和知識上形成了深厚的積澱，才能完成這種整合，這是我們的優勢。
宋更申：公司LNP遞送系統的重要專利「一種陽離子脂質化合物，包含其組合物及用途」，已於2022年4月獲得國內授權，並於2022年1月提交PCT申請，主要保護的是具有全新化學結構的一系列可電離陽離子脂質，以及以其為主體製備的LNP組合物。公司LNP由陽離子脂質、膽固醇、輔助脂質、PEG修飾脂質4種成分組成，其中最核心的成分是公司發明專利中具有全新化學結構的可電離陽離子脂質，公司的LNP組合物具有生物可降解、安全性好、遞送效率高，可以很好的提高核酸藥物穩定性等優勢，極大的提升了核酸藥物的遞送水平。組合物比例規避了國外的核心專利。
王為民：我們主要的遞送平台以偶聯技術為主，在多年的研發過程中，我們發現它作為單一的化學體能夠完整地被表徵出來，這在藥物研發上是特別突出的優勢。因為用表徵的形式，可以在藥物動力學、降解產物、藥理研究、臨床研究、生產等環節上更有利於追蹤和優化。
傅希涌：在遞送技術方面，峨巍醫藥獲得了Acuitas公司mRNA遞送專利許可及技術轉讓，並將進一步合作研究，開發適用於針對其他疾病的mRNA疫苗和藥物的脂質體遞送系統。峨巍醫藥希望用商業化驗證過的遞送技術來確保前期產品能夠高效、高質量的開發出來。
Q4：國內在遞送技術方面的現狀是怎樣的？
梁子才：實際國內開展遞送技術研究還是很多的，無論是從學術的角度還是在產業的角度。在我的視野里，圍繞GalNAc平台達到成熟狀態的目前只有我們。有其他幾家在各階段的探索和推進中。過去國內的很多工作都是在LNP和納米粒方面，其中一些工作可能轉化為mRNA遞送手段。如果有企業在這個階段想介入小核酸的研發，尤其是介入遞送技術這個方向，現在再花很大的精力去做GalNAc不一定能做好，不如去圍繞肝臟以外的遞送，還是可以「爭一爭」的。避免低效內卷，爭做全球領先，應該是大家努力的方向。
張佩琢：未來的發展應該說小核酸藥物這個領域裡可能會沿著這種路徑，就是針對不同的細胞去尋找能夠特異性的作用在某一類細胞上的這種靶頭，然後再通過內吞的作用帶進去。
（本文摘自《醫藥界·E藥經理人》2022年6月刊）