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T 細胞是機體非常重要的一類免疫細胞，可通過其表面的T 細胞受體(TCR) 識別主要組織相容性複合體（MHC）分子（在人體內被稱為HLA）遞呈的抗原多肽, 並介導T 細胞的活化和免疫反應。如果T細胞通過TCR 發現腫瘤細胞有外源病毒或者因基因變異產生的蛋白片段，就能實現特異性活化和增殖，並進一步釋放顆粒酶、穿孔素和相關細胞因子殺傷腫瘤細胞，這是正常機體的免疫系統能夠長期監視和清除癌變細胞的主要機制之一。
其中，TCR-T 是通過相應的實驗技術，克隆能夠特異性識別特定HLA- 腫瘤抗原肽複合物的TCR 後，將TCR 基因編碼序列通過慢病毒等基因遞送的方式遞送至更多的T 細胞中，賦予這些T 細胞新的抗原識別特異性，從而有效地識別腫瘤細胞特異性的抗原，並特異性殺傷腫瘤細胞，發揮抗腫瘤活性。與CAR-T 療法相比，二者的共同之處在於都是通過基因改造的手段提高T 細胞受體對特異性腫瘤細胞抗原的識別能力和進攻能力。
相較於CAR-T，TCR-T的優勢在於：（1）識別的靶點，來自胞膜、胞漿和胞核中蛋白的抗原肽，而CAR 只能識別原來就定位於細胞膜表面的抗原。（2）相較於CAR-T，TCR-T 更容易浸潤到實體瘤內部，因此容易獲得更好的抗腫瘤活性。（3）針對單個抗原靶點的TCR-T 回輸後，可以進一步激活患者自身針對其他腫瘤抗原表位的T 細胞，具有逆轉實體瘤抑制性免疫微環境的作用。（4）相對於CAR-T，目前TCR-T 的臨床試驗出現細胞因子風暴的頻率較少，其嚴重程度較低，這可能與TCR-T 保留天然的受體結構和信號通路有關。
然而，TCR 除了可以用於開發TCR-T之外，還可以用於開發蛋白藥。TCR蛋白藥相較於TCR-T的優勢在於：首先，自體TCR-T往往成本高昂，製備複雜，並且部分患者不適宜單采，導致這一方法可及性較差。另一方面，對於一些適應症比如慢性感染，TCR-T也並不適用，可能會在回輸後大量擴增，迅速殺傷肝臟細胞，導致爆發性肝衰竭。第三，TCR蛋白藥在成本、生產、可及性、PK特性、安全性方面都更具有優勢，並且能夠應用到更多疾病領域。除此以外，一些公司也正在開發TCR的抗體形式，以TCR-mimic抗體為例，它模擬了TCR識別MHC-I呈遞抗原肽的能力，但在識別靶點時容易發生偏轉。
進行TCR 發現和親和力優化的技術難度非常大，改建和篩選一個親和力優化的TCR 比獲得一個親和力優化的抗體更為困難。國內外布局TCR-T 研發的企業數量有限，能夠開展TCR 蛋白藥開發的企業更為稀少。下面我們國內外的TCR創新藥的開發情況進行簡單的分析。
一、最新研究進展
1、據不完全統計，目前在研的TCR創新藥中，主要以TCR-T為主，研究數量近百餘種，其中最高的研發階段處於臨床II期，多數處於臨床前的研究階段；其餘包括蛋白藥在內的藥物僅十餘種，其中tebentafusp是全球首款也是唯一一款獲批的TCR雙特異性蛋白。
2、在研究企業上，領先TCR-T企業包括TCR2 Therapeutics、可瑞生物、TScan Therapeutics、Adaptimmune Therapeutics、Kite等；在TCR蛋白藥研發上，英國Immunocore 公司和德國Immatics 公司布局的藥物最多。
3、將TCR-T等細胞療法排除，目前在研的TCR創新藥統計如下：
二、重點藥物介紹
1、tebentafusp
Tebentafusp是第一個獲得監管批准的帶有 TCR 的藥物，它是一種雙特異性蛋白，由親和增強的T細胞受體與抗CD3效應因子融合組成，可將T細胞重定向為靶向糖蛋白100陽性細胞。2022年2月，tebentafusp經FDA批准用於治療不可手術或轉移性侵襲性眼癌患者。該適應症的獲批是基於一項開放性、3期試驗，將既往未接受過治療的HLA-A*02:01陽性的轉移性葡萄膜黑色素瘤患者以2:1的比例隨機分配接受tebentafusp、或研究者選擇的單藥帕博利珠單抗、伊匹木單抗或達卡巴嗪治療。研究的主要終點是總生存期。結果顯示：tebentafusp組1年時的總生存率為73%，對照組為59%；tebentafusp組的無進展生存率也顯著高於對照組。在不良反應上，最常見的治療相關不良事件是細胞因子相關事件（由T細胞活化引起）和皮膚相關事件（由糖蛋白100陽性黑素細胞引起），包括皮疹(83%)、發熱(76%)和瘙癢(69%)。這些不良事件的發生率和嚴重程度在前3次或4次給藥後降低，很少導致試驗治療中止(2%)。未報告治療相關死亡。
2、IMC-C103C
IMC-C103C是一種基於Immunocore專有的ImmTAC技術平台，開發的一種新型的雙特異性蛋白，通過TCR結合結構域合抗CD3 T細胞組裝結構域，同時靶向MAGE-A4，使T細胞重新定位以殺傷表達MAGE-A4的腫瘤細胞。2021年12月，在ESMO免疫腫瘤學大會上報告的1期試驗數據顯示，在一些卵巢癌和頭頸癌患者中，IMC-C103C藥物活性跡象令人鼓舞。2018年，基因泰克（Genentech）斥資1億美元，與Immunocore共同開發IMC-C103C。
3、IMA401
IMA401是一款靶向MAGEA8/MAGEA4的TCR雙特異性藥物，該藥物其中一個結合區域靶向MAGEA4/8，另一個區域接合併激活T細胞。目前，IMA401已在各種體內腫瘤模型（包括患者來源的異種移植模型）中表現出完全緩解。2021年12月，百時美施貴寶（BMS）宣布斥資9.2億美元，包括一筆1.5億美元的預付款，以及高達7.7億美元的開發、監管、商業里程碑付款，收購Immatics旗下IMA401的全球獨家權益，以擴充其腫瘤治療管線。
三、重點企業介紹
1、Immunocore
Immunocore是一家總部位於英國的晚期生物技術公司，核心技術是基於TCR改造的ImmTAX平台。該平台將人工改造後親和力（pM水平）增強的天然TCR與效應子片段（nM水平親和力）偶聯成雙特異性的ImmTAX分子，通過改變效應子片段驅動特定的免疫反應從而具備治療廣譜性疾病的能力。例如對於腫瘤或者傳染病將效應子片段設計成抗CD3的單鏈抗體片段（scFv）用於募集、激活T細胞增強免疫反應，而對於自身免疫病則設計免疫抑制作用的效應子片段。
ImmTAX分子的特點：
（1）靶標範圍遠遠大於目前批准的僅局限於細胞表面靶點的抗體靶向療法；
（2）與靶點的作用時間更長，藥物的使用劑量更低；
（3）克服了腫瘤微環境中免疫細胞數量不足或某些腫瘤低免疫原性的問題。
（4）利用在健康細胞上不表達或最低水平表達的靶點蛋白，減少或者避免腫瘤免疫療法中免疫耐受的問題。
（5）相比於其他抗體或細胞療法，ImmTAC不需要預處理可即刻治療攻擊腫瘤。
目前，利用該平台，Immunocore在腫瘤、感染性疾病和自身免疫病領域均有臨床研發管線布局。
2、Immatics
Immatics是一家臨床階段的生物製藥公司，致力於發現和開發用於治療癌症的T細胞重定向免疫療法。公司將癌症免疫療法真正靶點的發現與正確T細胞受體的開發相結合，目標是實現針對這些靶點的穩健和特異性T細胞反應。其中，公司XPRESIDENT發現平台可使用質譜來檢查和比較免疫肽組中的數百種肽，或與人類白細胞抗原相關的肽集合；將XPRESIDENT與該公司的XCUBE生物信息學方法相結合，使用人工智慧來量化每個細胞中的肽拷貝數。
該公司的研發管線為可殺滅腫瘤細胞的TCR療法，適應症包括多種惡性腫瘤，合作夥伴包括Genmab、GSK和百時美施貴寶等。
3、可瑞生物
可瑞生物通過技術革新，已經建立了國際領先的SMART-TCR親和力優化平台，基於該項革命性的TCR 親和力優化技術，極大地提升了TCR 親和力優化的成功率和效率，突破了TCR 創新藥的開發壁壘。目前，公司正在開發多個首創新藥的TCR-T 細胞治療產品和可溶性TCR 蛋白藥，包含國內首個靶向KRAS-G12突變的細胞治療藥物和全球首個用於HPV 感染性疾病治療的TCR 蛋白藥，致力於成為TCR 免疫治療領域的龍頭企業。未來，可瑞生物將通過細胞治療產品和可溶性TCR 蛋白藥兩種類型的產品，開發治療腫瘤、慢性感染和自身免疫病等3 個方向的多種適應證的創新藥物。