秦國丞相呂不韋經常和秦王嬴政的生母趙姬私通，做齷齪之事。嬴政長大之後，呂不韋擔心這種事情會被曝光，給自己帶來災禍，於是便減少了與趙姬的來往。
呂不韋知道趙姬需求旺盛，為了討趙姬的歡心，呂不韋將嫪毐送進了王宮，讓嫪毐假扮成宦官，來伺候趙姬。嫪毐本來是邯鄲的市井之徒，他有一個特長，就是那玩意兒特別威猛，甚至可以轉動用桐木做的車輪。
嫪毐進宮後，迅速獲得了趙姬的歡心，成為了趙姬的男寵。趙姬對嫪毐非常滿意，二人夜夜笙歌。
趙姬感覺留在咸陽不妥當，為了掩人耳目，便搬去了雍地居住。此後趙姬為嫪毐生了兩個兒子，而嬴政一開始對這些事情一無所知。
公元前239年，嬴政封嫪毐為長信侯，將山陽、河西、太原賜與其做封地，對嫪毐的賞賜非常豐厚。嫪毐得了勢，一時間風頭正盛，很多人都來投奔嫪毐，嫪毐府中的奴僕和門客加起來有幾千人。
因為和趙姬的這層關係，嫪毐的勢力急劇增長，威脅到了呂不韋在朝中的地位，呂不韋派人告知嬴政，說出了嫪毐和趙姬私通的事情。
嫪毐為人過於張狂，一點兒也不懂得收斂。有一次，嫪毐與一些大臣飲酒作樂，可能是酒喝得太多了，嫪毐開始作死了，他跟一個人起了爭執，瞪著眼睛說自己是嬴政的「假父」，別人奈何不了他。
嬴政知道這件事情後，異常憤怒，他派人去調查嫪毐。一查才知道，這件事情和呂不韋也有關係，嫪毐進宮時根本沒有淨身，只是拔掉了鬍鬚，是個假宦官，多年以來和太后趙姬私通，還有了兩個兒子。此外，嬴政還聽到了一個傳言，說等他死後，嫪毐便會立自己的兒子做秦王。
嫪毐聽到了風聲，感覺大事不妙，他不願意坐以待斃，決定發動叛亂。嫪毐盜用太后的印璽，調集軍隊，召集親信部眾，準備攻打嬴政居住的蘄年宮。嬴政派昌平君、昌文君率兵攻打嫪毐，雙方在咸陽展開廝殺，嫪毐的部眾失利，被斬殺數百人，嫪毐倉惶逃走。
嬴政對嫪毐恨之入骨，誓要誅殺嫪毐，他詔告天下：有誰能生擒嫪毐，賞錢百萬；誅殺嫪毐者，賞錢五十萬。
很快，嫪毐就被生擒了，嬴政下令將嫪毐處以車裂之刑，滅了嫪毐的三族，並下令嚴懲跟隨嫪毐反叛的那些人。嫪毐的門客有的被關進了牢獄，有的還被就放到了蜀地。
處理完了嫪毐，嬴政怒氣沖沖地找到了趙姬，他認為趙姬做出這種事情，實在令大秦王室蒙羞，因此心裡很生氣。
嬴政搜出了嫪毐的兩個兒子，不顧趙姬的勸阻，將這兩個同母異父的弟弟裝進了袋子裡，直接摔死了。
嬴政不願意再看到趙姬，想和趙姬斷絕母子關係。他下令把趙姬逐出了咸陽，將其幽禁在了雍地的行宮裡。大臣們認為嬴政做的太過分了，紛紛替趙姬求情，可嬴政根本就聽不進去。
齊國人茅焦勸說嬴政：「眼下最重要的事情就是一統天下，如今大王幽禁自己的生母，會使自己的名聲受損，天下諸侯會如何看待大王？這對秦國不利呀。」
嬴政最終聽從了茅焦的勸告，將趙姬接回了咸陽，讓其居住在甘泉宮。
經過這件事情以後，嬴政越發厭恨呂不韋了。本來君臣之間就有嫌隙，這次呂不韋又玷污了趙姬的名聲。
嬴政罷免了呂不韋的相位，想將他處死，很多大臣替呂不韋求情。嬴政念及呂不韋輔佐先王有功，於是免了呂不韋一死，將其流放蜀地。流放途中，呂不韋喝下一杯毒酒，自盡身亡了。
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