崇明縣（區）的歷史與崇明島的歷史息息相關，崇明島是多個沙洲聚合而成，其最早大致出現於隋末唐初，唐武德年間，長江口積漲出東、西（西沙又稱顧俊沙）二沙洲，沙洲之上漸漸形成沙田地，武則天神龍年間，始有漁民定居西沙。
五代十國時期，楊吳與吳越在長江口一帶爭戰，楊吳靜海都鎮遏使姚彥洪於楊吳天祚三年在西沙設立崇明鎮，此為崇明建置之始。楊吳之後地屬南唐。
後周顯德五年，後周盡收南唐江北土地，廢除崇明鎮建置。
北宋初，恢復崇明鎮建置，隸屬通州海門縣。朝廷流放犯人於崇明沙洲從事煎鹽生產。
天聖三年，東沙的西北新漲出姚劉沙，並與東沙接壤。建中靖國元年，姚劉沙西北隔水50里處又漲出三沙。
南宋嘉定十五年，於姚劉沙設置天賜鹽場，抽征鹽稅，隸屬通州海門縣，由淮東制置司統領。
元初隸屬兩淮都轉運鹽使。至元十二年，因戶口繁榮，命橫州知州薛文虎前來鎮撫，十四年，升崇明鎮為州，隸屬揚州路。首任崇明知州薛文虎在姚劉沙天賜鹽場場署舊址建立州城，為土城；改崇明鎮為西沙巡檢司。
元至正十二年，州城坍沒，於舊州城北十五里處重建土城，俗稱東沙城，城周九里。同年海盜方國珍來犯，被擊退。十七年，崇明知州歸附朱元璋起義軍。朱元璋賜字「東海瀛洲」，自此崇明亦稱瀛洲。
明洪武二年，由於江流變化，崇明大片鹽田坍沒，於是降州為縣，仍隸揚州路，屬通州。洪武八年，因遠離揚州，改隸蘇州府。永樂十八年，東沙城坍沒。知縣高居正、指揮江麟在已坍沒東沙城北十里的秦家符重建城池，次年建成，規模如舊。周圍9里30步，城濠寬11步。有陸門4座：東門寧洋、西門承恩、南門迎薰、北門安順，在迎薰門東邊還有一座水門。宣德初年，土牆被包上城磚。
正統八年，城牆被加高，增設四門城樓和四隅角樓。弘治十年，兼隸於太倉州，不久城西南坍入海中，船舶停靠在護城河裡。正德十二年，知縣梁景行加高西南土城達一丈多以捍禦海潮。嘉靖八年縣城再次坍沒，縣治西遷至三沙馬家浜，再次築起一座馬家浜土城。嘉靖二十九年，受江水沖刷影響，縣城再度危機，於是又遷治於三沙西南平洋沙重新築土城。嘉靖三十三年，受倭寇襲擾，以磚包城。
萬曆十一年起，崇明縣城再度遷址，新城取址長沙，故而俗稱長沙城。城周四里，高二丈。設陸城門五座，東門樂平，南門迎薰，西門慶成，北門拱辰，東南門朝陽。
清初，鄭成功與清軍於崇明多有戰事。康熙十四年整修城門並易名，五門分別改名為東門春暉、南門崇安、西門鎮海、北門武定、東南門百勝。
清雍正二年，崇明縣專隸於直隸太倉州。近代改設崇明區，隸屬上海。
由崇明島的形成本就是歷代漲出的沙洲聚合而成，而這些沙洲在聚合之前的歷史上建置歸屬不一，故而崇明島與今崇明區並不完全相等，例如島北少片屬江蘇南通的地方，原為海門、啟東所屬的永隆沙與興隆沙，後因為圍墾才與崇明島相連。