建安22年（217年）春，曹操曾派兵進攻孫吳占據的長江北岸地區。孫權為避免奪取荊州時兩線受敵，派使者向曹操乞和，曹操應允，也派使臣赴江東表示和好。
10月，吳大都督魯肅病逝，由呂蒙代領其萬餘兵馬鎮守陸口（今湖北嘉魚 ）。呂蒙認為關羽雄踞東吳上游，早晚是個威脅，最終必東下攻伐江左之地 ，上任後便秘密向孫權建議除掉關羽這個心腹之患。
孫權正為先取荊州還是先取徐州而犯難，便讓呂蒙比較哪一個方案對江東更有利。呂蒙以一個戰略家的眼光建議孫權先取荊州，再圖謀徐州。他認為徐州雖易攻取，但無險可峙， 很難防守，不如「全據長江」，方可「形勢益張」。
孫權採納了呂蒙的建議。於是他表面上向關羽示好，派使者赴荊州為自己的兒子求娶關羽之女，而暗中卻緊鑼密鼓地伺機攻取荊州。
建安24年（219年）5月，劉備取得了漢中之役的最終勝利，從曹操手裡奪取了漢中，又派孟達、劉封率軍攻占了漢中郡以東的房陵、上庸（今湖北房縣、竹山縣），幾乎把漢中與荊州連成一整片。
但孫、劉兩家以湘江為界中分荊州後，劉備實際上只占有長沙、桂陽、零陵（荊南三郡）， 其實只占有「兩個半郡（呂思勉語）」，地盤逼仄、狹小，處於孫、曹兩家的夾縫中，諸葛亮制定的「從荊州直向宛、洛」進取中原的出兵條件還不完全具備。
彼時，荊州北部的襄陽、樊城等戰略重鎮還控制在曹操集團的手裡，襄樊乃荊州治所江陵之門戶、屏障，其重要性按《三國志》的說法叫：
「勢同唇齒，無襄陽則江陵受敵」、
若奪取襄樊，則能依託漢水，擺脫兩面受敵的不利局面，並最終完成從漢中、荊州分別出軍北上攻伐曹魏、 平定中原的戰略部署。因此，當這年（ 公元219年）7月，機會終於來了。
219年7月，孫權出兵進攻合肥，曹操被迫將西線的精銳兵馬東調淮南抵禦孫權，關羽立刻留副將糜芳留守江陵、傅士仁守公安，自己則親率主力北攻樊城。當時駐守樊城的曹軍主將是曹仁，另一員猛將徐晃則率部屯駐南陽，與樊城遙相呼應。
當年8月，襄樊地區連降暴雨，傾盆大雨連下十幾天，漢水暴漲，洪水溢出堤外，樊城被洶湧大水圍城，危若累卵。奉命來援的于禁等七軍屯紮在樊城北門外側，因地勢低洼，屯營都被洪水吞噬，于禁被迫率將士登高避水。關羽率戰船猛攻高埠，于禁沒有船隻，被逼率眾投降，副將龐德不願降，奪船往襄樊方向逃去，被關羽擒殺，數萬曹軍被俘。
關羽乘勢揮軍包圍襄陽，一時「威震華夏」。曹操從慌亂中平息下來後，一面派悍將徐晃率軍增援襄樊，一面採納司馬懿之策，利用孫權與關羽的矛盾，利誘孫權從背後偷襲關羽。孫權雖與劉備結盟，但也很擔憂關羽攻取襄樊後不會收手，定會染指整個荊州，便答應派精兵溯江西上襲擊大舉壓上的關羽。
關羽圍攻樊城時，吳大將呂蒙寫密函給孫權，認為襲奪荊州的絕佳時機已到，建議孫權招他回建鄴（今南京） 養病，使關羽放鬆對東吳的戒備，吳軍便可乘虛襲奪南郡。於是孫權故意公開發出調令，將呂蒙召回吳都建鄴治病，而秘密與他策劃襲取荊州的具體方案。
為麻痹關羽，呂蒙推薦年輕書生陸遜為偏將軍、右部都督，孫權頷首同意。陸遜雖是一介書生，但多謀善斷，頗有軍事天賦，他建議呂蒙趁關羽對江陵放鬆警惕時發動突然襲擊，一招制敵。隨後新晉偏將軍、右部督陸遜接替呂蒙鎮守陸口（今湖北嘉魚 ）。
陸遜一到陸口，就專門寫信給關羽，極力恭維、諂媚，關羽有些忌憚呂蒙，對陸遜卻「無知無畏」，以為他一個文弱書生，不僅不知兵，還沒有啥見識，早被自己的威名給震暈了，對自己下跪還來不及，哪裡還敢圖謀不軌？ 在陸遜糖衣炮彈的輪番進攻下，關羽果然上當，放心大膽地把後方的一部分精兵悉數抽調去增援襄樊前線。
此時，關羽由於俘獲了于禁部數萬將士，軍糧告急，就強行把吳軍囤積在湘江東岸的糧食搶奪過來以充軍糧。孫權遂以此作藉口，命呂蒙挑選精銳士卒，率軍襲擊江陵。
呂蒙率軍開至尋陽（今湖北廣濟 ） ，會齊陸遜等諸將後繼續西進，命將士們隱藏在大船船艙內， 把舵、搖櫓的士兵都換上白色的衣服，裝扮成商人模樣，是所謂「白衣渡江」 。船隊晝夜兼程，溯江而西 ，抵達夏口（今漢口）後，命將軍蔣欽率水軍溯漢水而上，以阻擋關羽的荊州水軍南下之路。
船過巴丘（今岳陽）進入關羽防區（蜀漢勢力範圍）後，沿江崗哨誤判是商船，未予攔截，呂蒙命敏捷軍士出其不意將關羽沿江布設的崗哨全部清掃、拔除，使在襄樊前線督軍進攻的關羽不知吳軍西進。
接著，呂蒙施展「統戰」伎倆，利用糜芳、傅士仁同關羽的過節、矛盾，收降二將，兵不血刃就得到了江陵、公安二城。然後， 呂蒙大搞攻心之術，派人安慰江陵城中的蜀軍眷屬，噓寒問暖，贈衣送糧，將軍屬們感動得稀里嘩啦，瓦解了前方蜀軍將士的鬥志，使其軍心渙散。
與此同時，陸遜率偏師西上攻占夷陵（今宜昌）、秭歸，截斷了關羽敗退西川的必由之路，同時可阻抗劉備派出增援荊州的軍隊。這時，曹操派出的援軍在名將徐晃的率領下趕到樊城，旋即向關羽部發起攻擊，城中曹仁亦出軍夾擊關羽，關羽猝不及防，遭遇重挫。
就在此緊要關頭，又傳來呂蒙偷襲荊州、南郡失守的消息，關羽逼不得已，撤圍南走，徐晃、曹仁等卻不乘勢追擊，而是坐視吳、蜀爭鬥。
同年11月，敗逃途中的關羽因麾下將士不斷逃散，自知因接連失利而兵力薄弱，不敢去奪江陵，只好西躥麥城（今湖北當陽東南方）。因吳軍追擊甚急，12月關羽棄麥城逃至章鄉（當陽東北），此地距離蜀境只有20餘里，眼看就要逃出生天了。
眼看就能進入西川了，關羽長吁一口氣。可吳將潘璋的部屬馬忠早已在章鄉設伏，專等關羽自投羅網。入川之路已被吳軍截斷，關羽以及十餘從騎皆被馬忠擒獲，不久，關羽與長子關平、都督趙累等人一同遇害。
220年秋，蜀漢上庸、房陵守將劉封（劉備義子）與另一位守將孟達不和，屢次凌辱孟達，孟達獻上庸郡投降曹魏。至此，荊州全部以及大巴山以東地區全部被孫吳奪占。關羽發起了襄樊戰役，忙活了大半天，最終兵敗身死，孫權成了最大贏家。
221年，劉備不顧趙雲、諸葛亮等極力諫阻，親率大軍空國而出，順江東下，大舉伐吳，企圖重奪荊州。次年被足智多謀的陸遜用火攻大敗於夷陵猇亭，數萬大軍幾乎被團滅，劉備僥倖退回白帝城。吳蜀爭奪荊州的戰爭至此落下帷幕。
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