陳霸先稱帝之後，最終也沒放過蕭方智，先將之降為江陰王，轉過年來的四月，派人將年僅十六歲的蕭方智害死了。
此時，江南之地，陳霸先最主要的對手，除了江陵的蕭詧之外，就是占據長沙的原湘州刺史王琳了。
這幾年來，王琳一直在左右逢源，既歸附了西魏，又向北齊稱臣，同時，也接受了建康朝廷加封的官職，但實際上，卻一直處於割據獨立狀態，並不時派兵，四處攻打，擴充自己的領地和實力。
陳霸先當然也一直在拉攏王琳，可惜，一直沒有真正的效果。
557年六月，就在陳霸先篡位前夕，王琳開始大力打造戰船，擴充水軍，頗有準備大舉進兵攻擊陳霸先的態勢。陳霸先見狀，主動出擊，任命麾下兩員大將，侯安都為西道都督，周文育為南道都督，率領兩萬水軍，從武昌向王琳發起進攻。
就在大軍行進途中，陳霸先登基稱帝。
可惜，此次大戰並沒有以完勝的結果給陳霸先稱帝獻上賀禮，而是以慘敗收場。因為侯安都和周文育二人不相統屬，各自為政，其部下將士也互相爭功，結果被王琳所部打得大敗，侯安都、周文育、周鐵虎等向來在戰場稱雄的猛將，都被王琳抓住，做了俘虜，只有沈泰帶領自己麾下兵馬敗退回建康。
王琳以勝利者的身份，召見幾位俘虜。侯安都、周文育都頗通時務，雖然不至於投降，但對王琳也頗為客氣。只有周鐵虎性格直率、脾氣暴躁，和王琳對答時，言辭非常強硬，惹得王琳大怒，下令斬殺了周鐵虎，然後將其餘俘虜用一根長長的鐵鏈拴起來，關押在王琳自己乘坐的大船船艙里，讓自己的心腹宦官王子晉負責看押。
隨後，王琳派兵占據江州。
不等陳霸先重新派遣兵馬進攻，558年春正月，王琳率十萬大軍東下，到達湓城。陳霸先也調兵遣將，進行應對。
這時，處於二者之間的，是北江州刺史魯悉達所部。王琳和陳霸先為了將魯悉達拉入自己陣營，都是封官許願，贈送禮物。魯悉達也很有意思，雙方的官職和禮物通通收下，卻不急著表態，處於觀望狀態，也不允許兩邊的大軍從自己地界通過。如果哪一方派兵前來進攻，魯悉達也不含糊，一律強硬擊退。
眼見短時間內無法分出勝負，王琳向北齊請求，希望能迎永嘉王蕭莊回南梁，重振南梁社稷。
永嘉王蕭莊是梁元帝蕭繹之孫，武烈太子蕭方等的兒子，之前和陳曇郎一起，被送去北齊做人質。後來為了泄憤，北齊人斬殺了陳曇郎，但並沒有難為年僅十歲的蕭莊。
北齊當然希望江南越亂越好，於是痛快的答應了王琳的請求，將蕭莊送回。王琳擁戴蕭莊登基稱帝，改元記年，繼承南梁國祚。
一個十歲的孩子當然沒有任何治國平亂的本領，也不過是個傀儡，王琳此舉，只是為了使自己擁有大義而已。
之前侯安都、周文育兵敗，不管是從軍心士氣還是軍事實力上，對南陳的打擊都頗為沉重。因而，一直到558年六月，陳霸先才重新集結起大軍，派司空侯瑱和領軍將軍徐度率軍為先鋒先行出發，再派臨川王陳蒨為主帥，率領五萬大軍，討伐王琳。
不過，處於風口浪尖的陳霸先，並不想以頃國之力和王琳死戰，於是在派出大軍的同時，又派出使者，希望與王琳和談。
此時的王琳也不想打下去了，於是同意和談，願意率軍返回湘州。陳霸先下詔命令出征的軍隊返回建康。雙方暫時處於和平狀態。
按說陳霸先篡梁自立，而王琳又擁戴蕭莊繼承南梁帝位，二者應該是生死仇敵才對，可為何又這麼簡單就實現和平了呢？不得而知。
有趣的是，就在雙方且打且談判的時候，之前被抓住一直關押在大船上的周文育、侯安都等人，暗中對負責看押自己的王子晉，許以重金，請求王子晉放了他們。王子晉被打動了，一天夜裡，用小船將他們送上岸。這些人先投奔南陳的軍隊，經過一番輾轉，終於成功回到建康，為之前的失敗被俘，向陳霸先請罪。
正是用人之際，這些人又都是自己的心腹愛將，陳霸先並沒有怪罪他們，全部官復原職。
雖然與王琳實現短暫和平，但小小江南之地，仍然是三個皇帝並立，陳霸先、蕭莊，還有江陵的蕭詧。其餘各諸侯或者割據獨立，或者依附某一方，勢力錯綜複雜。
而且，即使是實力最弱的蕭詧，也在不斷四處出擊，擴充自己的國土。就在陳霸先和王琳交戰、議和的這個時間段，蕭詧趁王琳大軍在外，派軍襲擊並占據了王琳的核心領地，長沙、武陵、南平等地，幾乎將王琳原有的根據地，全部攻占。隨後，王琳雖然報復性的也攻打了蕭詧所屬的地域，但一時也難以將長沙奪回，因而，帶著自己扶立的皇帝蕭莊，到郢城居住。
此時的陳霸先，雖然掌控著以建康為核心的地域，各地諸侯也多有依附、支持他的，但他也只能說是江南最大的一個諸侯，遠沒到統一江南的程度。
雄心壯志的陳霸先當然不能容忍這種局面，因而不斷分兵派將，四處征討。
不過，陳霸先統一江南的進程頗為艱難，559年五月，在與占據各地的割據勢力交戰時，豫章內史熊曇朗突然背叛，殺掉了陳霸先最為倚重的心腹愛將周文育。
聞聽噩耗，陳霸先如五雷轟頂，傷心痛哭不已。沒過幾天，陳霸先得了重病，臥床不起。559年六月，坐上皇位還不到兩年時間的陳霸先，突然病逝，年五十七歲。
說起來，陳霸先也算是一代雄主，起於底層，聰慧睿智，眼光卓絕，有雄心壯志，能識人用人；軍事上，多謀善斷，英勇敢戰；政務上，崇尚寬簡；生活上，節儉樸素。如果有足夠時間的話，陳霸先未嘗不能開創一番驚天動地的事業，可惜，天不假年，正在大展身手時，突然撒手人寰。其情景，頗為類似當初劉宋的開國皇帝劉裕。