556年三月，北齊文宣帝高洋派將軍蕭軌、庫狄伏連、堯難宗、東方老等人與任約、徐嗣徽一起，率領十萬大軍，再次入侵江南。
北齊軍從柵口出發，兵鋒直指梁山。
陳霸先派麾下猛將黃叢率軍主動迎戰，小勝一場，北齊軍退保蕪湖。陳霸先派定州刺史沈泰，支援駐守梁山的侯安都所部，同時，將周文育調回，共同抵禦北齊軍。
生死存亡時刻，沒精力管江州刺史侯瑱了，解決完北齊軍之後再說。
為了鼓舞士氣，陳霸先親自到梁山前線，巡視慰問。隨後，侯安都主動出擊，率軍奇襲歷陽，大敗北齊行台司馬恭所部，俘虜上萬人。
五月，北齊人派來使者，徵召原來他們扶立的傀儡蕭淵明，詐稱只要將蕭淵明送回，他們就退兵。陳霸先當即痛快答應，立刻派人準備船隻，就打算將蕭淵明送往北齊軍中。不巧的是，恰在此時，蕭淵明背上毒瘡發作病死了。陳霸先也頗感無奈。
雙方沒了緩和的藉口，只能繼續戰場交鋒。
北齊軍從蕪湖出發，進抵秣陵。陳霸先派周文育駐守方山，徐度駐守馬牧，杜稜駐守大航南端，抵禦北齊軍。
北齊大軍兵至方山，雙方展開激戰。周文育驍勇善戰，率軍擊退北齊軍的進攻，並隨後追殺。徐嗣徽帳下猛將鮑坪見狀，獨自乘小船斷後。周文育所乘戰船堪堪接近鮑坪，就見周文育，猛然縱身一躍，跳上鮑坪的小船，一刀斬殺了鮑坪。
北齊軍從水路進攻慘敗，一路退回蕪湖，不敢再乘船和南梁水戰，改為從陸路進攻。
雙方大軍即將交戰時，大風颳得很猛，南梁軍處於逆風而戰的不利狀態。陳霸先有些猶豫，兵法上可是說了，不宜逆風而戰啊。緊急時刻，還是周文育，高聲怒喝：「如此緊急關頭，管不了逆風順風了。」說完，周文育手執馬槊，躍身上馬，率眾殺向敵軍。
也許真的是天助陳霸先，不久之後，風向突然改了，變成南梁軍順風而戰了。士氣大振的南梁軍在周文育的率領下，猛衝猛打，再次擊敗北齊軍。
另一路作戰的侯安都，勇猛不弱於周文育，僅僅率領十二名精銳騎兵，突入徐嗣徽的軍陣，橫衝直撞，其餘南梁軍也趁勢發動進攻，擊敗徐嗣徽所部，生擒北齊將軍乞伏無勞。
趁占據優勢的機會，陳霸先巧妙安排，暗中撤下三千精銳士卒，交給定州刺史沈泰，悄悄渡過長江，夜襲屯駐瓜步的北齊行台趙彥深，繳獲戰船一百多艘，糧食一萬斛。
雙方一直混戰到六月。陳霸先再次抓住機會，襲擊了北齊軍的運糧船，將船隻和船上的糧食，全部繳獲。北齊軍頓時陷入缺糧的窘境，只能靠宰殺馬驢暫時充飢。
北齊軍不甘心如此敗退，還想最後一搏，於是翻過鐘山，到達建康城郊，準備直接攻擊建康城。陳霸先也調動兵馬，返回建康城迎戰。
關鍵時候，運氣再次站在了陳霸先一方。就在雙方大軍對峙的時候，天降大雨，數日不停，平地水深超過一丈。北齊軍大營所在地勢低洼，大軍日夜坐立在泥水之中，腳指頭都爛了，做飯更加艱難，只能將鍋吊起來才行。而南梁軍處於建康城中，排水條件好得多，地勢又高一些，雖然也頗為艱苦，但至少有乾燥地方可以休息，也能吃上熱乎飯。當然，建康城中糧食也非常缺乏。
數日之後，陳霸先趁著得到一批糧食的機會，讓士卒飽餐一頓戰飯，然後向北齊軍發起總攻。南梁軍高呼酣戰，猛打猛衝，北齊軍很快潰敗，被殺被俘的有數千人，自相踐踏而死的不可勝數，徐嗣徽和他的弟弟徐嗣宗被生擒，之後被斬殺。南梁軍一直追擊北齊敗兵到臨沂，才得勝而回。南梁在江乘、攝山、鐘山等地的軍隊也相繼獲勝。
北齊亂軍逃到長江邊，用蘆葦紮成筏子渡江，結果，漂到江中心的時候，很多筏子被水衝散，大量士卒淹死在水中，屍體飄滿了江面。
此戰，南梁軍共捉獲北齊將領蕭軌、東方老、王敬寶等四十六人，堪稱少有的大捷。只有任約、王僧愔二人運氣好，活著逃回北齊。
隨後，陳霸先下令，斬殺了生擒的北齊將領。為了泄憤，北齊人也斬殺了陳曇郎等人質。
此戰大勝，陳霸先聲威大漲，被加封為中書監、司徒、揚州刺史，封爵長城公，其餘官職、封號不變。不久又加封為丞相、錄尚書事、鎮衛大將軍、揚州牧、義興公。
此後的陳霸先可謂一帆風順，心想事成。
擊敗北齊軍之後不久，沒等陳霸先再次派兵攻打，江州刺史侯瑱控制的江州和豫章地區內部發生變化，同在豫章地區的另兩支勢力，余孝頃所部和侯平所部，都與侯瑱交戰，侯瑱慘敗。此時恰好陳霸先派使者招降侯瑱，侯瑱索性投降了陳霸先。陳霸先非常器重侯瑱，加封其為司空。
到了八月，郢州刺史，被蕭方智加封為鄱陽王，但聽調不聽宣的蕭循，病死於江夏，其弟豐城侯蕭泰接管郢州之事。之後不久，蕭泰被湘州刺史王琳率軍擊敗，先投降王琳，隨後投降了北齊，不再對陳霸先構成威脅。
557年二月，曲江侯蕭勃在廣州起兵，宣布討伐陳霸先，派兵向建康方向發動進攻。南江州刺史余孝頃舉兵響應。陳霸先則派周文育和侯安都等人率軍討伐。
周文育、侯安都所部很快大敗蕭勃和余孝頃聯軍。坐鎮廣州的蕭勃得知消息，大驚失色，麾下士卒也亂作一團。不久，德州刺史陳法武、前衡州刺史譚世遠發兵，擊敗並斬殺了蕭勃。隨後，陳霸先派兵馬平定嶺南地區。
憑藉不斷的勝利，陳霸先威望越來越高，順理成章的，距離皇位也越來越近。
557年九月，梁敬帝蕭方智加封陳霸先為太傅，加賜黃鉞、殊禮，贊拜不名，隨後又提升丞相為相國，總領朝政，封為陳公，備九錫，允許陳國自行設置百官。
557年十月初三，陳霸先進爵為王。初六，梁敬帝蕭方智禪位於陳霸先。陳霸先以陳代梁，正式稱帝，是為南陳武帝。至此，南梁滅亡，南陳建立。