本文作者：葉詩韻
本文審校：李帆
原文標題：核藥行業與癌症的診斷和治療
引言
2023年1月底，世衛組織更新了應對核輻射及核緊急情況的藥物清單，並指出許多國家缺乏應對核緊急情況的設施及人員配備。歷史上發生的車諾比核事故及福島核事故增加了公眾對核的恐懼。公眾對核的認知往往停留在核武器及核電站上，較少關注核同位素對醫學的貢獻。核藥也被稱為「放射性藥物」，原理是利用核同位素進行醫學診斷和治療。核藥被運用於癌症、心腦血管疾病和神經性疾病的診斷和治療，使用較多、市場較廣的是癌症領域。核藥的應用標誌著癌症的診斷和治療進入精度更高的新時代。核藥行業的發展給普通人提供及早發現癌症的機會，也給癌症患者帶來新的希望。
本文將從傳統癌症診斷和治療方法的局限性出發，闡述用核藥診斷和治療癌症的優勢，指出研發和推廣抗癌型核藥的必要性。文章的第二部分重點分析核藥公司在抗癌型核藥研發、生產與推廣的作用，探討發達國家與發展中國家核藥公司所採取的不同模式。最後，本文從癌症診斷及治療層面關注核藥行業面臨的痛點。
一、必要性：為何癌症診斷與治療需要核藥
近年來癌症患病人數增加，隨著患者群體日漸擴大，傳統診斷和治療方法的局限性隨之暴露。以美國為例，1999年美國報告了約130萬新發癌症病例，2019年該數據達到了175萬例，比20年前增加近35%。患病人數的增加意味著需要與癌症長期對抗的患者及家屬群體變得日益龐大。2020年，全球共有超過1900萬人確診癌症，將近1000萬人死於癌症（見圖1）。其中，確診人數和死亡人數最多的地區是亞洲，其次是歐洲。確診人數前三的癌症是乳腺癌、肺癌和結直腸癌，死亡人數前三的癌症則是肺癌、結直腸癌和胃癌。及時發現和治療癌症成為公共衛生領域的一大議題。然而，在核藥市場化推廣之前，癌症的傳統診斷和治療方法有諸多局限。
圖1：2020年全球癌症新增確診病例數及死亡病例數
來源：世界衛生組織國際癌症研究處
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39-All-cancers-fact-sheet.pdf
（一）傳統癌症診斷和治療方法的局限性
首先，癌症的早期確診存在技術挑戰。早期發現癌症可以在很大程度上提高生存率，但檢測技術的局限會造成過度診斷和過度治療。X光檢查是最傳統的乳腺癌檢測手段。然而，在每十年接受一次X光檢查的40或50歲以上女性中，假陽性結果的累計風險高達61%，檢測誤差導致7-9.8%的人經歷了不必要的活檢。與乳腺癌類似，在傳統CT檢測中，20%的肺癌篩查可能產生假陽性結果，帶來不必要的醫保開支。與假陽性相比，更為嚴重的是假陰性結果，即普通影像學手段無法檢測體積小或位置深的惡性腫瘤。在每萬次X光癌症篩查中，有6次檢查結果是假陰性。總之，癌症檢測誤差會造成醫療支出增加、患者焦慮上升和無法及時發現早期癌症的不良後果。為此，需要從技術層面優化影像學檢測手段。
其次，傳統治療方法效果有限，副作用大。手術是根除癌症最有效的方法，但並非所有患者都有手術機會，還面臨著嚴重出血、器官損傷、術後感染、術後癌症復發和生活質量長期受影響的風險。因此，手術前往往需要其他療法，為暫時沒有手術條件的患者創造機會，或降低手術風險。除手術之外，化療也有弊端。其一，無效治療問題凸顯。例如，在非小細胞肺癌患者中，第三輪化療後腫瘤縮小的反應率為2%；在第四輪化療中，無論腫瘤如何縮小，都無法延長患者的生命。其二，姑息性化療不一定能改善癌症終末期患者的生活質量。JAMA Oncology雜誌的一項研究表明，在接受姑息化療前體能狀態較好的患者中，與不進行化療相比，化療手段的使用與生活質量較差呈現出相關性。其三，化療副作用大，在殺死癌細胞的同時造成人體損傷。常見副作用包括脫髮、疼痛、嘔吐、神經損傷等，某些副作用在化療結束後6-12個月才會消失。
（二）診斷型核藥及治療型核藥的優勢
在傳統手段面臨精準檢測和治療癌症的盲區時，核藥的開發和應用標誌著癌症的診斷和治療進入新時代。
第一，利用核藥可以檢測出不易發現的癌症病灶，並監測治療進度。目前較流行的兩種新檢測手段是PET-CT和SPECT。PET-CT指結合了PET和CT優勢的聯合診斷技術。PET即正電子發射斷層掃描，使用放射性示蹤劑的放射性物質使代謝過程和生理活動可視化，以評估癌細胞的進展和嚴重程度。其中，放射性示蹤劑是由核同位素製成的診斷型核藥，一般每種核同位素對應檢測一種或某幾種癌症。核藥被注射入人體內後，會被細胞中的葡萄糖轉運蛋白分子吸收，繁殖迅速的癌細胞會吸收更多的核藥，在影像中呈現出異常的顏色。目前，PET-CT可以檢測包括腦癌、子宮頸癌、肺癌和結直腸癌在內的多種癌症，還可以處理CT檢測中的疑難病例，給出更精確的診斷。此外，《核醫學雜誌》的一項研究顯示，在癌症分期準確性上，PET-CT的準確率（84%）明顯高於單獨使用CT（63%）或PET（64%）。核藥對癌症診斷的另一貢獻是SPECT技術，即單光子發射計算機斷層掃描。其原理與PET-CT相似，同樣利用核藥現實醫學影像，可用於檢測骨癌或監測癌症治療進展。例如，通過使用含碘-123或碘-131的核藥對甲狀腺癌患者進行檢測，可在治療前期精確癌症分期，在治療後識別新轉移或治療失敗跡象，以及在治療結束後的長期隨訪中評估轉移風險。簡言之，核藥與PET-CT或SPECT技術聯合，可以提高癌症診斷的精確度，在治療前後監測治療效果。
圖2：CT與PET圖像對比
來源：美國國立衛生研究院
https://www.nibib.NIH.gov/science-education/science-topics/nuclear-medicine
第二，核藥治療更有針對性，在減少副作用的同時有助於提高患者生存率。在傳統化療中，每個細胞的藥物吸收劑量相同。而在核藥治療中，放射性原子直接被遞送到癌細胞的微環境中，輻射不會均勻傳遞，而是隨著靶細胞數量的減少而增加殺死癌細胞的機率。因此，核藥比放療更精準，在臨床實踐中表現出更小的副作用。常用於製作治療型核藥的放射性核素有釤-153、鑥-177、鐳-223、釷-227等。2018年，美國藥品管理局批准了含鑥-177的核藥用於治療癌性神經內分泌腫瘤。該核藥比以前測試的其他藥物更能抑制腫瘤增長，標誌著核藥治療領域向前邁出一大步。使用核藥治療還可以延長患者生存期。一項針對晚期前列腺癌患者的對照實驗表明，採用核藥治療的患者總生存期為15.3個月，比接受普通治療的患者長4個月。
二、從實驗室到市場：核藥行業在癌症診斷及治療領域的貢獻
雖然核藥的出現對癌症治療具有革新意義，但是在核藥行業發展之前，核藥僅在科研機構的指導下小規模應用於臨床治療，癌症患者的選擇仍然十分有限。核藥製造公司把最新研究成果從醫學實驗室推向市場，扮演了研發、生產和推廣的角色，幫助核藥實現了從實驗室到市場的過渡，為癌症的診斷和治療作出了重要貢獻。
首先，部分核藥公司開展核藥創新性研究，填補了藥品上市地區的用藥空白，使癌症患者得到更好的診斷和治療。在發達國家，核藥公司的作用主要體現在前沿技術創新上。英國公司Theragnostics開發了名為THG-008的核藥，該核藥含氟-18，有助於腦癌和頭頸癌成像。此外，另一款核藥THG-009也在研發之中。在診斷型核藥方面，美國公司Aktis Oncology正研發一種α粒子發射劑。核藥能將α粒子直接輸送到腫瘤並保持較長的停留時間，還能誘導雙鏈DNA斷裂，防止癌細胞獲得耐藥性（見圖3）。這款藥物在有效性和安全性上都處在核藥研發的前沿。發展中國家的核藥公司則承擔著突破所在國用藥局限的責任。中國智核生物公司研發的甲狀腺癌治療核藥SNA001正進行臨床實驗。在此之前，中國大陸地區沒有rhTSH藥物上市，醫生和患者均無藥可用。SNA001極大減輕了部分不能耐受甲減患者的痛苦，為甲狀腺癌患者帶來新希望。
圖3：α粒子發射劑的作用機制
來源：阿克提斯腫瘤學
https://www.aktisoncology.com/our-science/
其次，核藥公司承擔了向各醫療單位推廣癌症診斷及治療類核藥的角色，使更精確的篩查技術和核醫學治療手段得到廣泛普及。其中，用於癌症診斷的核藥占大多數，少數為癌症治療型核藥。
歐美發達國家核藥行業發展早，從原料、藥品到輔助儀器的產業鏈完善，在癌症診斷型核藥推廣上已十分成熟。在國內市場推廣方面，美國核藥公司Cardinal在全美建立了100多家核藥房，有專業的物流團隊和藥劑師，歷經40多年形成了從生產基地到藥房的成熟銷售模式。Cardinal每年為全美提供超過10萬劑診斷型核藥，其中包括可用於檢測癌症的含鎵-68核藥和含鎝-99核藥。此外，部分核藥公司專注於藥品和檢測儀器的跨國推廣。例如，美國公司Curium在北美、歐洲、澳洲、泰國及土耳其銷售多種用於癌症診斷和治療的核藥。這些藥物可用於定位原發性和轉移性腫瘤，並幫助識別常規成像下不明顯的腫瘤。德國Byer公司很早就關注癌症議題，在放射科產品上也有傳統優勢，早在1930年就研發出了第一款注射用腎造影劑。與以抗癌核藥為主導的企業不同，Byer公司注重輔助儀器的生產，通過提高給藥儀器的自動化和智能化程度，在使用核藥篩查癌症時保障操作人員和患者的安全。一款氟-18給藥器可實現對患者的個性化按需給藥，與手動給藥相比，操作者肢體輻射暴露率減少94%。這款儀器已在45個國家推廣，在全球被使用次數超過600萬次。
對於發展中國家而言，雖然癌症患者數量多，但抗癌類核藥的生產還存在技術壁壘，有條件使用核藥診斷和治療癌症的醫院較少，藥品推廣需採用與發達國家核藥公司不同的模式。北京先通醫藥公司採取「先技術引進，再自主研發」的路線，與歐美核藥公司合作，先爭取讓更多的產品在中國上市，再加強研發能力。目前，先通已取得美國國立衛生研究院（NIH）核素治療前列腺癌的新藥全球授權。但是，癌症診斷型核藥的全面上市（如鎵-68、碘-131、碘-123、鎝-99等）還需要10年。
再者，一些公司以成熟的生產技術保障了抗癌核藥原材料的穩定供給。例如，鉬-99通過β衰變可形成鎝-99，鎝-99被廣泛用於大腦、肝臟、甲狀腺等多個器官的癌症診斷。但是，鉬-99需要利用高濃縮鈾生產，半衰期只有66小時，對儲存條件、生產效率和物流速度要求嚴格。美國的高濃縮鈾長期依賴進口，甚至出現過供應短缺、影響癌症患者治療的情況。2009年後，部分公司改進了生產技術，生產鉬-99不需要依賴高濃縮鈾，通過擴大鉬-99的國內供應保障了鎝-99的供給。
市場推廣的另一面是豐富的經濟收益。雖然核藥行業門檻高，開發和生產成本高，但是企業利潤十分豐厚。例如，中國核藥形成了中國同輻和東誠藥業「雙寡頭」格局。中國同輻預計，2022年公司總收益為60.2億元至62.7億元。半途進軍核藥的東誠藥業在2021年取得了39.12億元的總營收，而2017年該數據還停留在15.96億元。隨著市場規模的擴大，核藥公司的利潤還在增長。據估計，全球核藥市場將以10.4%的速度增長，到2029年市場規模可達116.9億美元。
三、挑戰：抗癌類核藥在上市及推廣環節的難點
時間和治療花費對於癌症患者來說尤其關鍵。抗癌類核藥晚一天上市，就可能多一個患者在等待中錯過治療機會。癌症治療周期長，患者需支付檢查費、手術費、藥費、住院費等多項費用，核藥的價格也成為了選擇診斷和治療方式的重要因素之一。當前抗癌類核藥行業在藥品上市時間和價格上仍有不足。
首先，在供給側，抗癌類核藥臨床實驗申請流程複雜，周期長，藥品上市的時間成本高。一款新藥品從研發到上市需經過所在國藥品管理部門、原子能機構、海關部門等多個政府機構的審批許可，還需進行數年的臨床實驗。此外，各國針對抗癌類核藥臨床實驗的監管細則不同，若想在多國上市，需要同時滿足不同國家的臨床實驗要求。不過，臨床實驗複雜和上市難的問題正在好轉。美國和歐盟起草了新的臨床實驗指南，簡化了安全數據提交要求。歐盟不對核藥的毒理性檢測做要求，而美國則允許毒理性檢測在其他實驗室進行，以降低成本。面對藥品跨國上市的難題，有學者建議統籌美國、加拿大和歐盟的臨床實驗審批手續，加速藥品的跨國上市流程。隨著核藥生產逐漸成為一項全球倡議，各國政府正在推動臨床實驗的跨國承認。例如，美國批准了一種用於診斷罕見神經內分泌腫瘤的鎵-68試劑，該試劑的臨床實驗數據來自多個國家和地區。這意味著臨床實驗數據的跨國承認取得新進展，有助於加速藥品上市進程。值得注意的是，由於該藥物屬於罕見病藥物，美國藥監局採取了優先接受申請和優先審批的措施，並提供稅收減免和患者費用減免等政策優惠。
圖4：美國、加拿大和歐盟臨床實驗申請流程
來源：核醫學雜誌
https://jnm.snmjournals.org/content/60/2/158
其次，在需求側，抗癌類核藥普遍價格高，醫保報銷困難，既不利於癌症患者的藥物選擇，又不利於抗癌類核藥行業的長遠發展。以篩查癌症常見的PET-CT為例，在美國進行一次PET-CT檢查的平均價格是5750美元。用於治療神經內分泌腫瘤的核藥Azedra一瓶的價格高達9252美元，不少治療前列腺癌、腎上腺癌的核藥價格動輒上千美元。然而，一些新上市的核藥尚未納入醫保報銷範圍。高昂的藥品費用和尚未成熟的醫保系統讓部分癌症患者不得不放棄使用核藥治療。在藥品定價上，癌症患者、政府和核藥公司三方面臨著一場場艱難的博弈，核藥與醫保報銷系統的對接之路漫長而曲折。2017年，我國將幾款用於腫瘤檢測的含鎝-99核藥納入醫保。《醫用同位素中長期發展規劃（2021-2035年）》頒布並實施後，預計將有更多核藥納入醫保，減輕癌症患者的經濟負擔。發達國家和地區在核藥報銷問題上走得更遠。例如，歐盟正統籌各國的核藥報銷程序，並與核藥公司和私人健康保險公司合作，監測核藥的價格變化，定期審查付款率和付款程序。
四、結語
核藥中核同位素的特殊性表明，核藥能彌補傳統癌症診斷準確度不夠高、傳統抗癌療法效果有限和副作用大的缺陷。在癌症檢測上，核藥能發現早期性和隱蔽性惡性腫瘤，監測復發和轉移跡象。在癌症治療上，核藥毒性小，能精準識別特定癌細胞，利於提高治癒率和降低復發率。核藥公司推動了抗癌型核藥的創新性研發、規模生產與推廣，保證了抗癌類核藥的供給，豐富了癌症患者的藥物選擇。然而，抗癌類核藥行業的發展還面臨著臨床實驗周期長、上市難和報銷難的困境，需要簡化抗癌類核藥的審批和上市程序，完善藥品報銷制度。
編輯：尹炫
責編：雲琪布日
本文選自《全球醫療健康動態彙編》第111期，轉載請註明出處。
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