一、作者
魏爽爽，陳樂，楊奉源，王思齊，王鵬（通訊作者）
二、正文
（一）研究背景介紹
多發性硬化（Multiple sclerosis, MS）是一種自身免疫系統介導的中樞神經脫髓鞘疾病，常出現視力障礙、肢體無力、感覺異常以及共濟失調等較為複雜的症狀和體徵[1]。在高發病地區發病率超過3/100000，甚至達到1/10000或萬分之幾的水平[2]。經初步研究發現，MS進展與髓鞘再生失敗有關，而髓鞘再生受細胞外基質蛋白調控[3]。纖粘連蛋白聚合體（Fibronectin aggregates, aFn）具有抑制髓鞘再生,促進MS進展的作用[4]。
目前解除aFn抑制髓鞘再生的研究在進一步開展。aFn是纖粘連蛋白和多種細胞外基質蛋白聯合組成的聚集體，其各組分功能並未被完全詳細介紹，探索aFn各組分功能，尋求可行的方法挽救髓鞘再生具有重要意義。儘管在藥物治療MS方面取得一些進展，但由於大腦結構和功能的複雜性，特別是血腦屏障的存在使藥物很難到達大腦病理組織並發揮作用。文中主要介紹了經側腦室給藥、經鼻給藥以及全身吸收，以期為跨血腦屏障給藥帶來突破。
（二）論文概要
近期，寧夏醫科大學王鵬副教授團隊在《中國神經再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上發表了題為「纖粘連蛋白在多發性硬化中的作用以及跨血腦屏障遞送藥物挽救髓鞘再生」的綜述。作者介紹到MS進展與髓鞘再生失敗有關。脫髓鞘後，纖粘連蛋白(Fibronectin, Fn)的表達顯著性增高，並在髓鞘再生時期降低到和對照相似的水平。慢性MS病變中,Fn持續存在，形成穩定的aFn，抑制髓鞘再生。文中分析了aFn的組成成分對髓鞘再生的影響，並提出了幾種有可能挽救髓鞘再生的因子。為實現跨血腦屏障給藥，經側腦室給藥、經鼻給藥以及納米系統載藥也被討論到。魏爽爽為論文第一作者，王鵬副教授為論文通訊作者。
（三）結果分析與闡述
MS是一種中樞神經系統（Central nervous system, CNS）慢性自身免疫性疾病，發病機制尚不清楚，但自身免疫反應、病毒感染、環境因素和遺傳易感性等都與它的發生發展有關。此外，維生素D缺乏、缺乏陽光和吸菸也可能誘發這種疾病[5]。多發性硬化症的臨床表現是複雜多樣的。視神經炎、脊髓炎、腦幹或小腦疾病可能是其最常見的初始臨床特徵，表現為視覺障礙、肢體無力、活動障礙和共濟失調[6]。根據MS的病程，患者可分為四大類:復發-緩解型、繼發-進行型、原發-進行型和進行-復髮型MS。一般來說，緩解與復發總是交替進行，隨著時間的推移，隨後往往出現進行性神經惡化[6]。在MS晚期，殘疾和畸形會迫使患者失去勞動力。
MS的病理主要特徵包括脫髓鞘，而髓鞘再生失敗導致疾病進展[3]。在MS中，脫髓鞘與活動性病灶中星形膠質細胞的活化和非活動性病灶中膠質瘢痕的形成有關。由於少突膠質前體細胞的募集和分化，MS病變可在一定程度上髓鞘再生，促進結構和軸突傳導特性的恢復。有趣的是，髓鞘再生失敗是MS的主要特徵之一，並且可能與該病的持續進展有關[3]。在了解髓鞘再生具體機制和髓鞘再生失敗的原因後，採取相關措施進行干預，將有可能延緩MS進展。文章對ECM蛋白調控髓鞘再生的作用進行綜述，以進一步了解MS患者髓鞘再生失敗機制，探索可行方法挽救髓鞘再生，並尋求跨血腦屏障載藥方法。
少突膠質前體細胞（oligodendrocyte precursor cells, OPCs）作為新生髓鞘形成細胞的主要來源，廣泛分布於成人中樞神經系統。鑑於其自我更新和產生某些神經元的能力，OPCs可以合理地被視為一種成人神經幹細胞[7]。髓鞘再生可分為募集和分化兩個階段。可能是因為OPCs供應不足或缺乏分化成少突膠質細胞（oligodendrocytes, OLs）的OPCs，最終導致髓鞘再生失敗[8]。
ECM位於神經元和神經膠質細胞之間，占大腦總體積的10-20%。作為由大分子蛋白質組成的網絡，發揮調節細胞生長、極性、形狀、遷移和代謝的作用，形成複雜和動態的微環境[9]。除了為神經元和神經膠質細胞提供物理支持，ECM還充當信號分子的儲庫，間接影響細胞行為。雖然不同的器官或組織具有不同的ECM成分，但幾乎所有細胞類型都可以產生和分泌ECM分子，主要的ECM成分大致相同[10]。ECM由多種大分子組成，大致可分為五類:膠原蛋白、非膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖。ECM的整體生物學特性取決於其組成和結構，它們影響著信號傳遞和細胞反應。動態和複雜的ECM微環境通過ECM分子、各種膜受體分子和可溶性信號以及ECM重塑之間的相互作用來調節CNS的發育、功能區域化和應激。ECM蛋白的裝配缺陷、產量減少和過度積累與MS病理相關，在MS病灶組織中ECM成分發生明顯改變[11]。ECM重塑包括受基質金屬蛋白酶調節的ECM蛋白的短暫變化，發揮調節作用，促進受損病變恢復，儘管它在健康和病理情況下都會發生，但在正常成人CNS中是很有限的[10]。慢性和進行性MS病變中，ECM重塑經常失敗，這與髓鞘再生失敗有關[12]。
Fn通常以二聚體的形式產生，是一種存在於ECM的糖蛋白，它只存在於血管中，而不存在於健康成人CNS間質ECM中。在溶血卵磷脂誘導的脫髓鞘模型中，脫髓鞘後瞬時升高，Fn在CNS白質和血管中的表達增加，表達水平隨著髓鞘再生進展而減少[4]。在MS病灶組織中，Fn表達上調是由於血漿穿過血腦屏障滲透和星形膠質細胞合成所致[13,14]。體外實驗中，Fn促進OPCs的遷移和增殖，而Fn干擾OPCs的生長，並阻止髓鞘膜形成[15]。Fn主要位於脫髓鞘區域，並在髓鞘再生過程中被去除[4]。Fn有兩種形式:血漿纖連蛋白(plasma fibronectin, pFn)和細胞纖連蛋白(cellular fibronectin, cFn)。pFn由血漿穿過被破壞的BBB滲透產生，而cFn主要由星形膠質細胞合成，但也可由小膠質細胞、巨噬細胞和內皮細胞分泌[14]。cFn可能包含交替剪接的結構域:齧齒動物中的額外的III型重複序列A(extra type III repeat A, EIIIA)、額外的III型重複序列B (extra type III repeat B, EIIIB)和可變區，以及人類中的Fn額外結構域A(EDA)、Fn額外結構域B(EDB)和III型連接片段(IIICS)[16]。cFn條件性敲除後，脫髓鞘病灶區募集的OPCs數量顯著減少，而pFn條件性敲除後OPCs數量保持不變。然而，條件性敲除cFn和pFn後，髓鞘再生是正常的。cFn的EIIIA和EIIIB結構域在脫髓鞘後表達。體外實驗表明cFn的EIIIA結構域介導OPCs的增殖，但不介導遷移，雖然其可介導OPCs增殖，但這並不是髓鞘再生成功的必要條件[15]。
慢性MS病變中Fn持續存在，pFn和cFn組裝成穩定的aFn，其作用類似於二聚體Fn，抑制髓鞘膜的形成和髓鞘再生[17]。此外，在毒素誘導的脫髓鞘病變中，腔內注射aFn會阻礙OPCs分化和髓鞘再生，這意味著aFn可能導致MS患者髓鞘再生失敗[4]。Fn mRNA未在慢性MS病灶組織中被檢測到，且aFn在細胞外合成，這表明aFn存在於MS病灶組織中，是Fn的清除障礙所致，而不是Fn表達上調的結果(圖1)[18]。
小膠質細胞和巨噬細胞的活化表型決定其功能。經典激活表型由干擾素-γ或脂多糖誘導，起促炎作用，而交替激活表型由IL-4或IL-13刺激，具有抗炎作用[19]。值得注意的是，小膠質細胞和巨噬細胞的經典激活表型是髓鞘再生初始階段所必需的，而後續需轉化為交替激活表型，來促進後期髓鞘再生[20]。脫髓鞘後，Fn瞬時表達，誘導經典激活表型，促進髓鞘再生[21]。然而，研究表明，持續存在的aFn刺激巨噬細胞，可能還有小膠質細胞，表現為經典-交替激活表型，可能會阻礙髓鞘再生[22]。除了阻礙OPCs分化，小膠質細胞或巨噬細胞不能表達正常的活化表型可能是aFn誘導的髓鞘再生失敗的潛在機制。對aFn進行降解可以被認為是挽救髓鞘再生的有效靶點。
在毒素誘導的損傷中，原位雜交共定位結果表明，星形膠質細胞、小膠質細胞、巨噬細胞和內皮細胞可能產生Fn[4]。然而，尚不清楚這些細胞是否在體內也分泌和沉積Fn。體外實驗表明，Fn主要由星形膠質細胞產生,觀察到只有星形膠質細胞能夠活躍地合成和沉積Fn，而血漿中的Fn在沒有星形膠質細胞的情況下不會聚集。蛋白質組學分析顯示，大鼠星形膠質細胞衍生的aFn中存在18種預測的分泌蛋白[21]（表1）。
HtrA絲氨酸肽酶(HtrA serine peptidase, HTRA)，是一種具有熱休克蛋白特性的膜蛋白，在低溫時作為分子伴侶，在高溫下作為絲膠蛋白，降解細胞內摺疊錯誤的蛋白。HTRA1是一種非糖基化的絲氨酸蛋白酶，可降解多種底物，如ECM。半胱氨酸豐富血管生成誘導因子61 (cysteine-rich 61, CYR61)是一種具有廣泛生物學特性的ECM分子，調節細胞增殖、粘附、遷移和凋亡，促進血管生成和ECM形成。凝血栓蛋白（Thrombospondins，TSPs）為抑制血管生成的糖蛋白家族，其中凝血栓蛋白1（Thrombospondin 1，TSP1）由星形膠質細胞分泌，支持新鮮突觸的生長並保護神經元。此外，TSP1促進CG4-OPCs的粘附和遷移，可能影響髓鞘再生[23]。熱休克蛋白70 （Heat shock protein 70, HSP70）保護神經元免受蛋白質聚集、毒性、細胞凋亡和炎症的影響，在抗原呈遞中起輔助作用，並參與自身免疫反應。在MS中，由於免疫反應下調，它可能產生積極影響，但由於病變內的額外抗原靶位出現並募集，會使免疫反應範圍擴大[24]。在不與整合素結合的情況下，aFn誘導骨髓來源的巨噬細胞和小膠質細胞釋放NO，可能是由於作為aFn支架的其他蛋白質(如HSP70)的積累。HSP70和熱休克蛋白90β（Heat shock protein 90β, HSP90β）與MS的病理相關，熱休克蛋白47（Heat shock protein 47, HSP47）作為MS病變中膠原纖維形成的受體，但這些HSPs在aFn中的作用仍有待確定。在健康CNS中，腱生蛋白C（tenascin C, Tn-C）主要由星形膠質細胞產生，並限於白質內；而在急性和亞急性病變中，Tn-C的表達下調，甚至超出密布巨噬細胞的斑塊邊緣，延伸到表面健康的腦白質[25]。Tn-C在發育中的大腦中大量表達，當身體成熟時消失，對髓鞘鹼性蛋白(myelin basic protein, MBP)的表達和髓鞘形成產生負面影響[26]。
許多因子可以保護髓鞘再生，並有可能成為潛在的治療藥物（表2）。外源性神經節苷脂-1a（exogenous ganglioside-1a, GD1a）通過蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）依賴性信號通路阻滯aFn對髓鞘再生的抑制作用[27]。血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF)和成纖維細胞生長因子2（fibroblast growth factor-2, FGF2）促進形成髓鞘的少突膠質細胞生成[28]。MS病人腸道菌群與人外周血單核細胞孵育可在體外誘導促炎反應，說明MS患者體內菌群缺乏調節自身免疫的有益微生物，而促炎菌過多[29]。一種有吸引力的MS治療方法是恢復體內菌群平衡，或者利用免疫系統和腸道微生物之間的交流來抑制自身免疫反應。乳桿菌益生菌混合物治療的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）小鼠的臨床症狀和組織病理學表現均得到不同程度的緩解[30]，這一腸道益生菌的干預實驗可能為MS的治療提供新思路。
儘管MS治療藥物已取得一定進展，血腦屏障（blood brain barrier, BBB）阻止治療腦部疾病的藥物進入大腦，即使是非常小的分子也無法進入[31]。許多研究人員已經認識到血腦屏障的阻礙作用，嘗試許多新技術跨越血腦屏障，並制定了藥物遞送策略[31]。有三種常用的血腦屏障給藥途徑，包括全身吸收、鼻腔給藥和側腦室給藥（圖2）（表3）。然而總的來說，通過血腦屏障的全身吸收比其他方法更容易。合格的載藥系統至少要滿足以下條件：將足夠的活性成分輸送到所需的部位、藥物必須以穩定的速率釋放。納米載藥系統具有保護藥物不被降解、將藥物運送到作用靶點、延長血液循環時間、降低對機體毒性的優點，已成為有前途的藥物輸送方法(圖3)。外泌體由於在細胞間信息交換中起重要作用、人體內分布廣泛、可以穿過細胞膜且不易引起免疫反應，作為藥物載體具有獨特優勢[32]。然而，其更廣泛的臨床應用還需進一步研究。外泌體主要純化方法為超速離心，這種方法效率較低、耗時且相對昂貴，不適合臨床應用，凾待優化。
由於外泌體的異質性，即使由同一細胞分泌的外泌體也可能具有很大功能差異，從而引發許多工業化問題[33]。載藥外泌體的工業化規模、純度、成本、一致性和標準化是目前面臨的主要挑戰。對於精確治療，具有高靶向能力的藥物載體是必要的，進一步研究外泌體修飾以提高其靶向性勢在必行。外泌體產業目前正呈強勁趨勢，我們期待外泌體未來作為新的藥物遞送載體和治療手段，為MS患者帶來新的希望。
圖1 多發性硬化纖粘連蛋白聚集體的形成和功能障礙
（圖源：寧夏醫科大學顱腦重點實驗室）
圖2 三種常見載藥方式
（圖源：寧夏醫科大學顱腦重點實驗室）
圖3 無創性納米載藥體系
（圖源：寧夏醫科大學顱腦重點實驗室）
表1 星形膠質細胞來源的纖粘連蛋白聚集體中預測存在蛋白的功能
These estimated proteins based on a proteomic analysis [17]
HTRA1, HtrA serine peptidase 1; CYR61, Cysteine-rich 61; ECM, Extracellular matrix; MMPs, Matrix metalloproteinases; HSP47, Heat shock protein 47; HSP70, Heat shock protein 70; HSP90β, Heat shock protein 90β; Fn, Fibronectin; C4a, Complement component 4a; C4b, Complement component 4b; CG4, Central glia 4; OPCs; Oligodendrocyte precursor cells; BBB, Blood brain barrier.
表2 挽救髓鞘再生的分子或細胞因子靶點
GD1a, Ganglioside 1a; PKA, Protein kinase A; PDGF, Platelet-derived growth factor; OPCs; Oligodendrocyte precursor cells; FGF2, Fibroblast growth factor 2; FGF21, Fibroblast growth factor 21; TGF-β, Tubuloglomerular feedback-β; OLs, Oligodendrocytes; MMPs, Matrix metalloproteinases; MMP3, Matrix metalloproteinase 3; EIIIA, Extra type III repeat A; EDA, Extra domain A of Fn; MMP7, Matrix metalloproteinase 7; IL-4, Interleukin 4; BBB, Blood brain barrier; CNS, Central nervous system.
表3 跨血腦屏障載藥方式
BBB, Blood brain barrier; ICV, Intracerebroventricular injection; S-S: Disulfide bond.
（四）文章結論與討論，（未來）啟發與展望
多發性硬化進展與髓鞘再生失敗有關，而髓鞘再生受細胞外基質蛋白調控。作者對細胞外基質蛋白調控髓鞘再生的作用進行綜述，介紹了大鼠星形膠質細胞來源aFn組分中預測蛋白質的功能以及跨血腦屏障載藥方式。
當然文章存在一定局限性。首先，aFn各組分功能討論中，只提到部分蛋白，尚有其他蛋白功能待探索。大鼠星形膠質細胞來源aFn組分是否能代表MS患者體內aFn組分還存在疑問。此外，對挽救髓鞘再生因子的介紹中，僅涉及其對髓鞘再生的積極作用及機制，一些因子的具體作用靶點和通路尚不清楚，需進一步研究總結。正如文中所提到的：體內和體外、小鼠模型和人類患者、MS的不同階段都會影響實驗結果。作者僅關注了上述一種或兩種情況下的實驗結果，顯示出一種潛在趨勢，可能並不代表MS各期患者體內的結果。除側腦室給藥和鼻腔給藥等有創方法外，納米給藥系統為無創治療提供新思路。而納米材料目前仍處基礎研究階段，其在大腦的具體分布，機體中的代謝和毒性尚未明確，離臨床應用還有很遠距離。為提高納米給藥系統靶向性，有一系列表面修飾方法，但文中對此只簡要提及，並未詳細說明。我們應充分重視修飾方式的探索，促進其蓬勃發展，以加快納米載藥系統臨床應用的步伐。
（五）原文連結：https://www.sjzsyj.com.cn/CN/abstract/abstract24903.shtml
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三、文章封面圖與文末作者介紹圖
（照片提供自：寧夏醫科大學顱腦重點實驗室）
通訊作者：王鵬（1987-），男（漢族），黨員，理學博士，副教授，碩士生導師。主要研究方向為：小膠質細胞/巨噬細胞解除細胞外基質蛋白抑制多發性硬化症髓鞘再生；癲癇發生機制；中醫藥治療多發性硬化症；種質資源保護。現為國家自然科學基金通訊評審專家。2019年入選寧夏回族自治區第四批「青年科技人才托舉工程」。主持國家自然科學基金2項，寧夏自然科學基金1項，廳局級2項，共發表第一作者或通訊論文SCI論文20餘篇。申請專利兩項，學術論著一部。
第一作者：魏爽爽（2000-），女（漢族），黨員，山東省濟寧市人，寧夏醫科大學2018級臨床醫學專業本科在讀。
基金支持：
國家自然科學基金委員會，青年基金項目，王鵬，82001282；
國家自然科學基金委員會，地區科學基金項目，王鵬，81960232；
寧夏回族自治區人力資源和社會保障廳，2022年度留學回國人員創新創業項目，王鵬；
寧夏回族自治區科學技術協會，寧夏青年科技人才托舉工程，王鵬，TJGC2019081；
寧夏醫科大學，王鵬，XT2019018；
寧夏醫科大學，大學生創新創業計劃，楊奉源，X202210752038。