撰文 | Qi
免疫檢查點抑制劑（ICI）已被批准用於多種癌症，包括靶向CTLA4、PD1、PDL1和LAG3的抗體，雖然可以恢復T細胞介導的宿主抗腫瘤免疫，但可能誘發免疫相關不良事件（irAE），如: 心肌炎。雖然發生率只有約1%，但死亡率能達到30%-50%。阿巴西普（Abatacept）作為在抗原呈遞細胞上表達的CD80/CD86的「誘餌受體」，可以結合CD28以干擾T細胞共刺激，以循環單核細胞上CD86受體的占據情況（CD86 RO）可以作為藥物活性的生物標誌物。已有工作證明阿巴西普通過逆轉由ICI激活的途徑導致整體T細胞無反應，在ICI心肌炎小鼠模型中，經過10周的阿巴西普治療後，心肌免疫浸潤減弱，且初步研究指出JAK抑制劑魯索替尼（Ruxolitinib）可以增強阿巴西普的臨床療效【1-4】。
基於這些發現，來自法國索邦大學Joe‐Elie SALEM團隊在Cancer Discovery雜誌上發表了一篇題為 Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune‐Checkpoint Inhibitor Myocarditis 的文章，他們指出使用機械通氣、高劑量阿巴西普和魯索替尼治療結合CD86 RO監測等早期管理措施有望降低ICI引發的心肌炎的高死亡率。
因懷疑ICI心肌炎入院的69名患者中有40名納入研究隊列，其中10名按照共識治療指南進行（高劑量皮質類固醇抵抗後給予二線藥物），另外30名採用基於機制的療法（接受高劑量阿巴西普並進行實時CD86 RO監測，魯索替尼、低劑量皮質類固醇、系統性篩查和早期治療受累呼吸肌）。這一隊列中最常見癌症類型是肺癌、皮膚癌和泌尿生殖系統癌，大多數(30/40, 75%)患者表現出嚴重（≥3級）肌肉毒性，所有患者的肌鈣蛋白T（TnT）水平均升高，大多數(34/40, 85%)出現心電圖異常特徵，9/40(23%)出現嚴重的收縮性心臟功能障礙（≥3級），同意進行心臟和肌肉活檢支持ICI肌肉毒性診斷的比例分別為24/32（75%）和36/40(90%)，心臟和肌肉組織病理學結果顯示T細胞和巨噬細胞浸潤伴有相關肌細胞壞死。27/38例病例存在呼吸肌受累（71%），22/38例病例存在膈肌受累，超過三分之一的患者(15/38)呼吸肌受累嚴重且需要機械通氣。
第一組10名患者發病後即使用皮質類固醇治療，8/10患者對藥物無反應後接受血漿置換、低劑量阿巴西普等，ICI肌毒性相關（心源性休克或呼吸機衰竭各3例）死亡率為60%。結合這10名患者的數據，研究人員修改了另一組30名患者的治療和監測策略，具體而言，如果滿足 ≥ 3 級（嚴重）肌毒性標準，直接停止在嚴重病例中進行血漿置換術，而是選擇一開始就使用高劑量阿巴西普，此外，所有患者均接受呼吸肌受累篩查。儘管兩組中嚴重病例的比例相當（第一組為80%，第二組為73%），但藥物治療聯合通氣策略使得與ICI相關的肌毒性死亡從60%（第一組）降低至3%（第二組）(p<0.0001)，將分析限制在嚴重病例時，結果相似，分別為60%（6/10）和5%（1/22）。ICI相關肌毒性倖存的患者中，82%的患者病情穩定或部分緩解，中位無進展生存期（PFS）為5.7個月。
為了闡明ICI心肌炎的潛在信號機制，作者使用了最初用於證明阿巴西普療效的能概括臨床患者病理特徵的遺傳小鼠模型 (ctla4+/-pd1-/-)，由於阿巴西普起效緩慢，他們將其與起效較快的免疫抑制劑聯合使用，通過RNA-seq評估受影響的信號通路。與未受影響的對照小鼠 (ctla4+/+pd1-/-) 相比，ICI心肌炎小鼠中JAK-STAT信號顯著上調，其中Jak2是Jak家族中上調最顯著的基因，Stat1和Stat4是Stat家族中上調最顯著的基因。來自患者的RNA-seq結果還表明與接受ICI治療但沒有心肌炎證據的患者相比，Jak2是ICI心肌炎患者中JAK家族中唯一顯著上調的基因。這些數據支持魯索替尼（一種JAK1/JAK2抑制劑）在ICI心肌炎中的潛在有益作用。
總的來說，這項工作表明大劑量阿巴西普與 CD86 RO免疫監測的實時評估結合魯索替尼、皮質類固醇和呼吸肌受累的積極管理與 ICI 中 ICI 肌毒性相關死亡的減少有關，但未來仍需要進一步的研究以評估最佳藥物組合和劑量。
原文連結：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1180
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