腎結石是醫生遇到的最常見的病例之一。據估計，通過正確診斷和預防性治療潛在的化學性腎結石危險因素，可以預防所有有症狀的腎結石。本活動概述了跨專業團隊在腎結石評估和管理中的作用。

目標：

• 描述腎結石的病因。

• 回顧臨床醫生診斷低枸櫞酸尿症的診斷方法。

• 總結低枸櫞酸尿症患者的初始治療方案。

• 概述可用於低枸櫞酸尿症的持續管理選擇。

「枸櫞特」---枸櫞酸鉀鎂肽（檸檬酸鉀鎂肽）

腎好，尿好，全身好！

介紹

據估計，通過正確診斷和預防性治療潛在的化學腎結石危險因素，可以預防所有有症狀的腎結石。[1][2] 結石病的預防性醫學評估和治療未得到充分利用、不一致且普遍不足。[3] 此外，腎結石患者的生活質量評分顯著降低，即使是無症狀結石的患者也是如此。[4]

直接和間接成本估計每年超過10億美元，預計到15年將超過2030億美元。這是由於導致腎結石的其他相關疾病（如糖尿病和肥胖症、一般人口增長和全球變暖）引起的結石病發病率增加。[5]

尿枸櫞酸鹽排泄量低（低枸櫞酸尿症）是腎結石最常見、可治療的原因之一。布斯比和亞當斯在1934年首次報導了這一點，後來在1941年由基辛和洛克斯證實。這些信息在很大程度上被忽視或歸因於檸檬酸鹽的細菌消耗，直到1962年霍奇金森首次提出低枸櫞酸尿症是腎結石患者獨特的泌尿化學疾病。[6]

低枸櫞酸尿症被正式定義為每天少於 320 毫克的尿檸檬酸鹽排泄量，但這一定義受到許多專家的質疑，因為它是基於對普通人群大量 24 小時尿液檢查的統計分析，而不是飽和度、過飽和度、pH 值、結晶點、結石化學成分或預防尿結石所需的最低濃度。[7][8]目前，標準實驗室報告中沒有報告檸檬酸鹽等尿液化學物質的「最佳」水平。

據估計，在所有結石形成者中，約有 30%（10% 至 60%）發現低枸櫞酸尿症，但這會根據所用低枸櫞酸尿症的特定定義和結石類型而有所不同。[9] 它是唯一的、可識別的結石，在所有鈣結石形成患者中促進化學異常，並且在大約一半患者中是與其他代謝問題相關的促成因素。

病因學

在正常個體中，尿檸檬酸鹽排泄與胃腸道淨吸收鹼直接相關。[10] 低尿檸檬酸鹽通常與不良的飲食選擇有關，例如高肉類和高鈉攝入量以及低水果（柑橘）攝入.噻嗪類藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑、托吡酯和乙醯唑胺均可引起低枸櫞尿症。低尿檸檬酸鹽也見於腸易激綜合徵 （IBS）、結腸炎、短腸綜合徵、慢性腹瀉和 Roux-en-Y 胃旁路手術後。

女性尿枸櫞酸鹽升高，代謝性鹼中毒以及雌激素、甲狀旁腺激素、生長激素和維生素 D 升高。男性睪酮、飢餓和所有類型的酸中毒都會降低;無論是飲食、代謝、尿毒症還是糖尿病。[11]種族背景似乎沒有顯著影響尿檸檬酸鹽排泄，但遺傳因素似乎在至少一些腎結石患者中起著重要的主要或促成作用。[12][13][14][15][16][17]

低枸櫞酸尿症的具體原因包括：

• 乙醯唑胺治療（通過其對減少近端腎小管中碳酸氫鹽重吸收的作用產生高氯血症性酸中毒。這與遠端腎小管性酸中毒的機制相似。[注18]

• 血管緊張素轉換酶抑制劑（通過增加三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶活性。[注19]

• 慢性腹瀉綜合徵、結腸炎和腸易激綜合徵（由於糞便中的鹼丟失。這也是慢性腹瀉患者直腸灼熱感的原因，這些患者實際上正在經歷輕度化學鹼燒傷。[20][21][22]

• 慢性腎功能衰竭。腎小球濾過率降低導致過濾檸檬酸鹽減少。這種效應通過增加枸櫞酸鹽排泄分數來補償，因此在相對晚期的腎衰竭發生之前，低枸櫞酸尿症通常並不明顯。[23] 這在治療中提出了一個問題，因為避免慢性腎衰竭患者過量補充檸檬酸鉀引起的高鉀血症很重要。[24] 因此，使用低檸檬酸鉀補充劑是慢性腎功能衰竭的首選。

• 檸檬酸鹽胃腸道吸收不良。由於原發性腸道吸收缺陷，一些患者可能對口服枸櫞酸鹽補充劑反應遲鈍。[25][26]

• 飲食因素（通常為高動物蛋白、高鈉、低柑橘和低鹼飲食）[27]

• 遠端腎小管性酸中毒。[28][29][30]

• 依他尼酸。[注二七]

• 胃繞道手術;特別是 Roux-en-Y 程序。[20][31][32][33][34]

• 遺傳因素。[14][15][16][17]

• 痛風、高尿酸尿症和痛風素質。[注35]

• 糖原貯積病，1 型。[注36]

• 高動物蛋白飲食（來自高酸性灰分負荷。動物蛋白富含硫酸鹽和磷酸鹽，它們以酸的形式排泄。低動物蛋白飲食可使尿檸檬酸鹽平均增加25%。[37][38]

• 高鈉攝入量（由於鈉誘導的低鉀血症）;高鈉飲食可使尿檸檬酸鹽減少 20%。[10][19][37][39][40]

• 馬蹄腎。（超過 50% 的馬蹄腎腎結石患者會出現低枸櫞酸尿症。注41]

• 低鉀血症（來自細胞內酸中毒增加）。[42][43]

• 生酮飲食。[注二七]

• 髓質海綿腎。[44][45][46][47]

• 原發性醛固酮增多症（繼發於該疾病產生的慢性低鉀血症。注48頁

• 噻嗪類利尿劑（來自與噻嗪類藥物相關的低鉀血症）[49]

• 托吡酯治療（由於誘導的代謝性酸中毒。[50][51][52][53]

• 飢餓（通過直接刺激細胞轉運蛋白和增加酸中毒來增加檸檬酸鹽的吸收）[54]

• 劇烈體育鍛鍊（由於乳酸酸中毒）。

• 尿路感染（來自檸檬酸鹽的直接細菌分解。高達30%的草酸鈣結石形成者有大腸桿菌尿路感染史。

慢性腹瀉狀態、結腸炎和腸易激綜合徵 （IBS）

與一般人群相比，慢性腹瀉狀態、結腸炎和腸易激綜合徵患者患腎結石的總體風險顯著增加多達 38%。[55] 慢性腹瀉會導致顯著的碳酸氫鹽丟失，從而導致低枸櫞酸尿症。腸壁炎症改變、手術切除和腸道吸收不良也會導致枸櫞酸鹽丟失和枸櫞酸尿症。迴腸造口術患者會丟失大量鹼性液體，並因其易發生脫水、代謝性酸中毒和嚴重的低枸櫞酸尿症而臭名昭著，導致泌尿繫結石病（尤其是尿酸結石）的高風險。[55]

在IBS患者中，克羅恩病患者的低枸櫞酸尿症和腎結石發病率最高，特別是如果他們也接受了腸道手術切除術。多達 28% 的克羅恩病患者切除了末端迴腸，會出現尿石症。[56]在克羅恩病中，尿液pH值似乎是一個重要的尿石症危險因素，因為尿液pH值為6或更低的患者比尿pH值為6.5或更高的患者多發生八倍的尿結石。[57] 腸道高草酸尿症， 由於腸道鈣吸收不良， 和慢性腹瀉引起的相對脫水， 也有助於增加該組腎結石的風險.[22] 建議在該人群中使用液體檸檬酸鹽製劑治療片劑。

遠端腎小管性酸中毒（1型）

在腎臟疾病引起的各種類型的代謝性酸中毒疾病中，只有遠端腎小管性酸中毒（1型）與腎結石有關，通常產生磷酸鈣結石。[58]它可以是完全的或不完整的，遺傳的（通常在兒童中），或獲得的（通常在成人中）。獲得性遠端腎小管性酸中毒最常見的病因是乾燥綜合徵和類風濕性關節炎。

遠端腎小管性酸中毒的特徵是持續性尿鹼中毒、高鈣尿症、低枸櫞酸尿症、腎鈣質沉著症、磷酸鈣性腎結石、低鉀血症和骨質疏鬆症。根本原因是遠端腎小管中氫離子排泄失敗，導致代謝性酸中毒，部分緩衝了骨骼中鈣的釋放，從而導致骨質疏鬆症。這種作用，加上腸道鈣吸收增加和腎鈣重吸收減少，導致高鈣尿症。高鈣尿症的程度大致相當於酸血症的嚴重程度。[30][59][60]

低枸櫞酸尿症是由代謝性酸中毒引起的近端腎小管中檸檬酸鹽重吸收增加引起的，而尿 pH 值升高則直接是由於腎臟無法排泄過量的酸。[30][59][60]

遠端腎小管性酸中毒的低鉀血症來自腎鉀消耗。[61][62]

慢性鹼性尿液伴高鈣尿症和低枸櫞酸尿症導致腎鈣質沉著症和磷酸鈣結石生成。

代謝性酸中毒、高鈣尿症和低鉀血症可通過適當的檸檬酸鉀治療、逆轉骨質疏鬆症、停止腎鈣質沉著症和減少磷酸鈣結石生成來糾正。[63]

胃繞道手術

雖然 Roux-en-Y 胃繞道手術不再是美國最常進行的減肥手術（胃套已變得越來越流行），但它仍然被認為是最有效的，並且占所有減肥手術的很大一部分。[34]在1年之前的十年中，美國進行了超過2015萬例Roux-en-Y手術。[64] 已知 Roux-en-Y 手術後的腎結石風險增加，大約是肥胖、年齡匹配對照組風險的三倍，影響了術後前兩年所有 Roux-en-Y 患者的 18.6%。[32] 在減肥手術前有腎結石病史的人中，這一比例最高，這大約是沒有腎結石病史的胃旁路患者風險的兩倍。[注32]

接受 Roux-en-Y 胃旁路手術的患者通常平均尿枸櫞酸鹽減少 40%，同時尿草酸鹽增加 50% 或更多，每日尿量減少 30%，顯著增加他們的腎結石風險。[32][65]尿檸檬酸鹽水平在手術後往往會隨著時間的推移而下降。液體檸檬酸鹽製劑通常是這些患者治療的首選，因為它們的腸道運輸時間快，這減少了片劑的吸收。[66]

托吡酯治療

托吡酯是一種碳酸酐酶抑制劑，與乙醯唑胺一樣，越來越多地用於癲癇、抗驚厥藥和偏頭痛。它也用於標籤外的減肥和疼痛管理。[51][67][68]它利用類似於遠端腎小管性酸中毒的機制引起輕度代謝性酸中毒，最終導致低枸櫞酸尿症、高鈣尿症、低鉀血症、尿鹼性以及腎結石的風險增加，特別是那些主要由磷酸鈣組成的腎結石。[69] 托吡酯的低枸櫞酸尿症的程度各不相同，但一般來說，托吡酯的起始劑量將尿檸檬酸鹽減少約 40%，儘管在較高劑量下可以高達 65%。[50][51]對於那些服用托吡酯並表現出低枸櫞酸尿症的腎結石患者，檸檬酸鉀治療可以增加尿檸檬酸鹽水平並逆轉其其他不良化學效應。[51][67][68]

流行病學

低枸櫞酸尿症患者的確切人數因所使用的精確定義而異。然而，顯而易見的是，低枸櫞酸尿症的發病率正在增加，特別是在更多的肥胖患者中，並且隨著托吡酯的使用增加。[注31]

白人、黑人或亞洲人的低枸櫞尿症發生率似乎沒有任何顯著差異，儘管高加索人報告的腎結石發病率明顯更高。[注12]

老年結石形成患者比年輕腎結石患者更可能出現低枸櫞酸尿症。注70元

雖然女性的檸檬酸鹽水平通常高於男性，但低枸櫞酸尿症在女性結石形成者中比在男性結石形成者中更常見。在女性結石形成者中，低枸櫞酸尿症在絕經前女性中比絕經後女性更常見。[71][72][73]在女性中，最高的尿檸檬酸鹽水平與月經周期中的雌激素峰值相對應。[74]

女性結石的發病率正在增加。造成這種情況的原因尚不清楚，但被認為是由於工作場所的女性更多，這導致了與男性相似的活動水平、飲食和壓力的變化。此外，女性往往比男性肥胖更多，飲食更頻繁，並且進行更多的減肥手術，所有這些都會增加腎結石風險。[75] 女性在懷孕後患結石的風險也更高。對於 50 歲以下的女性，單次先前懷孕會使結石的發病率增加近 100%，額外的妊娠會進一步增加其整體腎結石風險。注76]

病理 生理

在腎臟中，尿檸檬酸鹽水平主要由腎皮質近端小管中的酸/鹼狀態和細胞代謝決定。頂膜共轉運蛋白NaDC活性調節檸檬酸鹽的吸收，而細胞代謝由ATP檸檬酸裂解酶和近端小管中的線粒體酶介導。在慢性酸中毒中，檸檬酸鹽轉運和細胞代謝均增加，導致低枸櫞酸尿症。相反，鹼性負荷會導致這些細胞活性降低，並導致尿檸檬酸鹽排泄增加。注77歲

腎細胞含有大量的三磷酸腺苷檸檬酸裂解酶（ATP檸檬酸裂解酶）。這種酶會將細胞內檸檬酸鹽轉化為乙醯輔酶A。[78] ATP 檸檬酸裂解酶的活性通過代謝性酸中毒增加， 鉀缺乏， 胰島素， 葡萄糖代謝物， 和飲食因素， 如高碳水化合物攝入量.[78] 使用阻斷ATP檸檬酸裂解酶（4S-羥基檸檬酸）活性的競爭性抑制劑已被證明在慢性代謝性酸中毒中使尿檸檬酸鹽增加四倍。注78頁

膳食檸檬酸鹽攝入量平均每天僅約 4 克，但在健康個體和低檸檬酸性結石形成者中都很容易從腸道吸收。[79][80]血清檸檬酸鹽在腎小球中過濾並在近端小管中重吸收，但只有約25%（10%至35%）的過濾檸檬酸鹽最終在尿液中排泄。[81][82][83]影響骨骼健康的激素，如雌激素、維生素D和甲狀旁腺激素，都傾向於增加尿檸檬酸鹽排泄。[84][85]

低枸櫞酸尿症以多種方式影響結石病：

• 尿檸檬酸鹽與鈣形成可溶性複合物。這減少了離子（游離）鈣形成尿液晶體和結石的可用性。這種效應在某種程度上取決於pH值，因為隨著尿液pH值的增加，它變得更加明顯。[86]

• 尿檸檬酸鹽直接抑制尿液中的鈣結晶和晶體聚集。[87]

• 尿檸檬酸鹽增加pH值，當pH值接近6.5至7時，尿酸溶解度急劇增加。尿酸結石通常不會在持續尿 pH 值為 6.5 或更高時形成。[88][89]

• 低枸櫞酸尿症會減少尿骨橋蛋白，這是尿路結石基質成分的重要組成部分。[87]

• 低枸櫞酸尿症降低尿大分子（主要是Tamm-Horsfall蛋白）對腎結石的抑制作用。[90][91][92]

• 低枸櫞尿症通過減少尿液中的鈣結合來增加尿粘度，隨著游離鈣與尿液大分子（如Tamm-Horsfall蛋白）相互作用而增加粘度。[93]

歷史和物理

沒有與低枸櫞尿症相關的特異性體格檢查結果或病史。然而，服用乙醯唑胺或托吡酯的患者以及有腎鈣質沉著症或腎結石病史的患者（尤其是由磷酸鈣組成時）存在風險。病史中需要注意的其他危險因素包括胃繞道手術（尤其是 Roux-en-Y 型）、腸易激綜合徵、慢性腹瀉、既往腸道手術、痛風、腎結石的個人或家族史以及既往腎結石手術。既往 24 小時尿液檢測以預防腎結石和既往腎結石的化學結石成分分析也將有所幫助。

評估

根據定義，低枸櫞酸尿症的診斷需要進行 24 小時尿液檢查。一些從業者會建議進行第二次 24 小時尿液檢查，如果原件「正常」。這是為了避免由於飲食、活動、液體攝入或個人常規的虛假、軼事或偶然變化而導致的任何臨床混亂。許多結石診所經常在開始初始治療 24 個月後訂購第二次 3 小時尿液檢查。這不僅可以讓臨床醫生捕捉到任何「虛假」讀數，而且還可以對患者的治療進行最終調整。[94]

可以合理地假設，即使沒有正式的 24 小時尿液檢查，Roux-en-Y 胃旁路術後、患有慢性腹瀉的 IBS 或正在服用乙醯唑胺、噻嗪類或托吡酯的草酸鈣腎結石患者都會有一定程度的低檸檬酸尿症。

24 小時尿液檢測的最佳時機有些爭議。24 小時結石預防檢測應始終在門診進行，切勿在控制飲食和液體攝入的醫院進行。患者在住院或手術後必須恢復正常的飲食和活動，以獲得最佳效果。許多專家更喜歡在最後一次腎結石事件或手術後等待 30 天，然後再進行 24 小時尿液檢查。尿液化學變化可能不會太大，但一些非常渴望在手術後立即進行預防性檢測的患者在討論 30 天后再次進行檢測時，會重新考慮做出長期治療的認真承諾。

許多實驗室使用的 320 毫克檸檬酸鹽/24 小時的「官方」低檸檬酸尿症定義受到眾多專家的質疑，因為它是從統計分析中任意挑選的，沒有考慮年齡、性別、體重或結石成分，並且不基於溶質濃度、pH 值、正常中位數總數、過飽和度比，也沒有確定結石形成者的「最佳」尿檸檬酸鹽水平。[7][8][94]雖然這些商業測試中提供了24小時尿液化學總量，但尿液濃度通常沒有。實驗室只需要提供尿液化學的「正常」範圍，而不是「最佳」或「目標」水平，這使得許多從業者特別難以確定哪些結石形成者實際上患有低枸櫞酸尿症並從治療中受益。

還有一組患者尿枸櫞酸鹽水平正常甚至較高，但仍需要補充鹼化治療。這些患者即使尿枸櫞酸鹽水平高於平均水平，也會表現出明顯的酸尿（低 pH 值）。儘管尿檸檬酸鹽水平高，但這些患者中的許多患者會根據其持續的酸尿形成尿酸結石。

因此，許多專家建議使用不同水平的尿檸檬酸鹽作為靶標。由於健康、非結石形成的成人尿檸檬酸鹽的中位數日平均值為 640 毫克，腎結石患者的最低推薦每日尿量為 2，000 毫升，因此 320 毫克/升尿液似乎是一個合理的「最佳」濃度。這表明許多鈣結石形成的患者，邊緣 24 小時尿檸檬酸鹽總量在 320 mg 和 640 mg 之間，將受益於一定程度的檸檬酸鹽補充治療。

另一個考慮因素是尿液pH值。持續性嚴重酸中毒尿液，尤其是尿酸結石形成者，應積極使用鹼化（檸檬酸鹽）治療，使其酸尿恢復正常，無論尿枸櫞酸鹽總水平如何。換句話說，除了低尿檸檬酸鹽水平外，還應治療酸尿，特別是在尿酸腎結石患者中。如果可能，目標是優化尿檸檬酸鹽水平和尿pH值。[95][96]

檸檬酸鹽/肌酐比值或鈣/檸檬酸鹽比值也可用於幫助識別從枸櫞酸鹽補充治療中受益的患者，但金標準仍然是 24 小時尿液檢測。[97][98][99][100][101] 在隨機尿液檢測中，<180mg檸檬酸鹽/ 1，000mg肌酐或>0.33mg鈣mg / 檸檬酸mg的比例被認為表明結石風險較高和可能的低檸檬酸尿症。這些比率主要用於兒童，因為獲得可靠的24小時尿液樣本比成人困難得多。[102][103]

低枸櫞酸尿症診斷標準摘要

24小時尿檸檬酸鹽為320毫克或更多。「最佳」水平應為640毫克或更多。如果每日尿枸櫞酸鹽為 <500 mg，通常應考慮檸檬酸鹽補充治療。

24小時尿檸檬酸鹽濃度應「最佳」為320 mg / L或更高。如果檸檬酸鹽濃度為 <250 mg/L，則考慮治療。

如果檸檬酸鹽mg/肌酐g為<180或鈣/檸檬酸鹽為>0.33，則考慮補充檸檬酸鹽。

尿液pH值：對於大多數結石形成者，最佳pH值為6至6.5。

• 在尿酸結石形成者中，維持和預防的最佳pH值為6.5，結石溶解的最佳pH值為7。

• 對於胱氨酸尿症，最佳pH值為7.5。

治療/管理

如果可能，低尿枸櫞酸鹽的治療應針對潛在病因，例如改善飲食攝入量和停用碳酸酐酶抑制藥物。當無法做到這一點或病因是特發性時，治療主要通過口服鹼化尿液藥物。

單獨的飲食措施可以幫助提高尿檸檬酸鹽水平，但通常需要非常大量的才能獲得任何顯著的改善。[104][105]柑橘通常含有高檸檬酸鹽，檸檬具有特別高的檸檬酸鹽濃度，當轉化為檸檬水時，已被證明可以改善尿檸檬酸鹽水平以及總尿量。[105][106][107]橙汁含有160毫當量/升的檸檬酸鹽和50毫當量/升的鉀。橙汁的問題在於它的糖含量相對較高，會增加草酸尿症，並且不會減少高鈣尿症，所有這些都是通過補充檸檬酸鉀來完成的。[108] 椰子水已被證明可以有效地增加尿檸檬酸鹽。雖然檸檬酸鹽含量不是特別高，但它的鹼性負荷非常高，比葡萄柚和橙汁少 50% 的卡路里和 60% 的糖分。[109] 在一項研究中，喝椰子水而不是自來水會使尿檸檬酸鹽增加 29%，但這需要每天喝 1.92 升椰子水。[注109]

檸檬酸鈣尚未被充分評估為尿檸檬酸鹽增強劑，儘管推薦將其作為鈣補充劑，因為與其他鈣增強劑相比，它的溶解度更高。它對石材生產的總體影響相對中性。高鈣尿症的任何惡化都會被尿檸檬酸鹽水平升高及其游離鈣的腸道草酸鹽結合作用所抵消。[110][111]

補充枸櫞酸鉀通常是低枸櫞酸尿症的首選治療方法。僅靠飲食措施通常是不夠的，需要非常大量的飲食才能影響任何顯著的改善。檸檬酸鉀降低了草酸鈣的過飽和度比，而不顯著增加磷酸鈣的過飽和度。[112][113][114]已經服用鉀補充劑的患者可以很容易地改用檸檬酸鉀，但需要隨訪血清鉀水平，特別是對於腎功能衰竭患者、保鉀利尿劑患者或服用大量檸檬酸鉀（每天超過100mEq）的患者。檸檬酸鉀片劑容易獲得，耐受性良好，相對便宜，並且通常提供合理可預測的結果。此外，枸櫞酸鉀傾向於消除低鉀血症作為低檸檬尿症的潛在來源，並且作為獎勵，可能傾向於降低尿鈣排泄。[115] 在一項關於低檸檬酸草酸鈣結石形成者的研究中，檸檬酸鉀療法已被證明可將尿鈣排泄量降低 30%。[116]這被解釋為胃腸道鈣與檸檬酸鹽的結合增加導致鈣吸收減少，由於來自額外鹼的酸緩衝改善而導致骨轉換減少，和/或對遠端腎小管的直接低鈣化作用。[116][117]

檸檬酸鈉產品和碳酸氫鈉具有顯著的鹼化作用，但過量的鈉會增加高尿酸尿症並加重高鈣尿症。[118][119]

檸檬酸鹽的吸收將取決於腎臟和胃腸道因素，例如腸道運輸時間、胃腸道搭橋手術和其他吸收特徵，以及任何潛在的代謝和腎臟疾病（例如酸中毒、髓質海綿腎和腎衰竭）的存在和程度。枸櫞酸鉀治療雖然仍然有效，但對於鳥糞石（三磷酸鹽或感染）結石患者，應謹慎使用，這些結石通常需要鹼性尿液才能生長。

檸檬酸鉀片有 5， 10， 和 15 mEq 劑量.這些片劑通常使用蠟基質設計為緩釋，因此應告知患者，如果他們看到整個片劑出現在糞便中，並不意味著藥物不起作用。[30] 許多患者在看到糞便中的片劑並錯誤地認為藥物沒有被吸收時，會任意停止檸檬酸鉀治療。只需告知患者在糞便中看到片劑幽靈載體是正常的，並且隨著實際藥物在腸道排出期間被提取，可以消除這些事件。

應逐漸調整枸櫞酸鉀補充劑，直至達到最佳尿枸櫞酸鹽，並獲得 pH 值。這可能很難實現，因為它需要顯著的患者依從性來定期重複 24 次尿液測試，並繼續每天多次服用藥物，而沒有看到或感覺到立即的益處。由於胃腸道不適或只是身體上能夠吞咽許多相對較大的片劑，也存在基於患者耐受性的限制。患者依從性是一個嚴重的問題，由於成本和副作用，48%的患者在長期研究中停止治療。[120] 患者可以使用尿試紙輕鬆監測他們的尿液pH值，這些試紙可以在線以象徵性的成本輕鬆獲得。當調整檸檬酸鹽補充劑的pH值時，最初建議多次尿pH讀數。穩定在推薦水平後，量油尺pH測量的次數要低得多。

所需的檸檬酸鹽量可以通過以下公式估算：每天 30 mEq 的檸檬酸鉀將使尿檸檬酸鹽增加約 200 mg/24 小時。（檸檬酸鉀包裝說明書。

應定期檢查血清鉀水平，尤其是有腎衰竭或高鉀血症病史的患者。如果患者出現高鉀血症，則不應給予額外的鉀。碳酸氫鈉可用於增加尿檸檬酸鹽，因為它不含鉀且相當便宜，但它也具有相當大的鈉負荷，這可能導致體液瀦留和高鈣尿症。除了鈉負荷外，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鈉對草酸鈣過飽和度的影響很小。[注13]

液體檸檬酸鉀製劑是 Roux-en-Y 胃旁路術患者和短腸綜合徵、慢性腹瀉和腸易激綜合徵患者以及對檸檬酸鉀片劑反應不佳的患者的首選。[121][122] 液體檸檬酸鹽補充劑比片劑更好，吸收更快。它們也可能比片劑攜帶更高的檸檬酸鹽濃度，但可用性有時是一個問題，而且味道不好會使依從性變得困難。[79][121][122]

一些患者可能因補充枸櫞酸鉀而出現胃腸道不適、腹部不適或腹瀉。這些副作用可以通過將檸檬酸鉀與食物一起服用或改變檸檬酸鉀補充劑的形式來最小化。[注117]

可提供鉀含量較低的檸檬酸鹽補充劑.它們包括檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、檸檬酸鎂、檸檬酸和碳酸氫鈉的各種組合。有幾種配方可用，包括處方和非處方藥。一種流行的配方是 10 mEq 檸檬酸鹽包。它含有 5 mEq 的檸檬酸鉀、2.5 mEq 的碳酸氫鈉和 2.5 mEq 的檸檬酸鎂。它的檸檬酸鹽相當於標準的10 mEq檸檬酸鉀片，鉀含量只有一半。它還有其他優點，包括更好的吸收，液體配方（因此沒有大片或難以吞咽），更少的整體副作用，更低的成本，並且在食用時沒有味道。[123] 由於其缺乏味道，它是兒童的最佳使用，因此可以很容易地添加到小兒低枸櫞酸血症患者的常規飲料中。它可以在線訂購，不需要處方。然而，非處方尿鹼化劑具有不同的鹼化能力，目前尚不清楚它們與標準處方檸檬酸鉀產品相比如何。當它們的成本、配方、降低的鉀含量或其他優點使其優於個體患者的標準檸檬酸鉀治療時，通常推薦使用它們。

在遠端腎小管性酸中毒中，枸櫞酸鉀治療可直接糾正代謝性酸中毒、高鈣尿症和低鉀血症，同時逆轉骨質疏鬆症，阻止腎鈣質沉著症，減少磷酸鈣結石的產生。然而，可能需要相對大量的檸檬酸鉀。[63]

檸檬酸鹽還抑制鳥糞石的形成，儘管pH值增加，因為它對鎂的螯合作用，與鈣絡合，以及鳥糞石晶體表面的塗層。[124][125][126][127]檸檬酸鉀療法還可以防止體外衝擊波碎石術（ESWL）後鳥糞石結石的復發，並且實際上似乎可以提高草酸鈣和鳥糞石的殘留碎片清除率。[128][129]

大約 20% 的低枸櫞酸尿症患者似乎對枸櫞酸鹽補充治療相對耐藥。這就是為什麼建議所有接受檸檬酸鉀治療的患者進行隨訪的 24 小時尿液檢查，因為這種「耐藥」組將需要更積極的藥物治療才能達到最佳的尿檸檬酸鹽和 pH 值。[13][130][131]

像尿酸結石一樣，隨著pH值的增加，胱氨酸逐漸變得更易溶於尿液。胱氨酸結石形成者通常需要至少 7 的尿 pH 值，其中 7.5 是「最佳」。這可能需要非常高水平的檸檬酸鉀，分次給藥，最高可達 3 或 4 mg/kg/天。[132] 乙醯唑胺有時被用來幫助維持pH值，特別是過夜，但它帶來了許多不良副作用，如代謝性酸中毒、骨脫礦、低檸檬酸尿症和磷酸鈣結石的風險增加。還建議每日尿量為 3 升或更多。[注132]

枸櫞酸鉀鎂在增加尿枸櫞酸和pH值以及預防腎結石方面可能優於單獨使用枸櫞酸鉀。[133] 它增加尿pH值並降低尿酸和草酸鈣的尿飽和度比比檸檬酸鉀更多。[134][135][136][137]檸檬酸鉀鎂也增加尿鎂水平，其獨立增加尿檸檬酸鹽，並且對腎結石具有一般有益的作用，單獨使用檸檬酸鉀不會發生。[138] 鎂會與尿檸檬酸鹽形成複合物，這會干擾NaDC檸檬酸鹽的轉運機制並增加檸檬酸鹽排泄。[138] 由於所有這些原因，與檸檬酸鉀相比，檸檬酸鉀鎂被認為是一種優越的尿檸檬酸鹽補充劑。[83]它的主要問題是它需要全天多次給藥，尚未得到廣泛研究，最佳劑量尚未確定，並且通常不可用。

建議的低枸櫞酸性結石形成者的推薦治療靶點

大多數結石形成者的最佳尿檸檬酸鹽水平應至少為 640 mg/24 小時或 320 mg/L.（只要尿液 pH 值和血清鉀水平可接受，尿枸櫞酸鹽水平升高沒有直接危害。[94]

對於鈣結石形成者，最佳尿pH值為6至6.5。對於尿酸結石預防，無論總檸檬酸鹽水平如何，維持治療通常被認為是尿 pH 值為 6.5 的最佳選擇。[88][89]

對於胱氨酸結石形成者，最佳尿 pH 值為 7.5。由於這可能很難實現，因此需要至少 7 的 pH 值才能允許 250 mg 胱氨酸/升尿液的合理溶解度。（在pH值為500.7時，最高可達5毫克/升。[注139]

通常不建議尿 pH 值高於 7.2（胱氨酸尿症除外），因為這往往會促進磷酸鈣沉澱。

鑑別診斷

• 碳酸酐酶抑制劑

• 遠端腎小管性酸中毒

• 高鈣尿症

• 高草酸尿症

• 高尿酸尿症

預後

大多數尿枸櫞酸鹽低的患者可以通過口服鹼治療進行治療。如果高鉀血症、快速腸道運輸時間或胃部不適限制了檸檬酸鉀的給藥，則可以使用較低的鹼化鉀補充劑或碳酸氫鈉。對於片劑吸收不良的人，可以替代液體製劑。患有腸易激問題的腎結石患者通常在腸道問題得到成功處理後得到改善。

研究枸櫞酸鹽治療低枸櫞酸性結石形成的隨機對照試驗通常發現，與對照組相比，接受治療的受試者新結石形成顯著減少。[135][140][141][142]

超過三分之二（69%）未經治療的結石形成者將繼續製造結石，而接受優化預防性藥物治療的患者只有2%。[注143]

六個月後，對檸檬酸鹽補充劑的總體依從性略低於最佳水平，總體依從性為73.3%。這是由於需要通常每天三到四次的劑量計劃，片劑形成的大尺寸，吸收不良需要增加劑量，高鉀血症，糞便中出現「幽靈」片劑，一些患者錯誤地解釋為無效，以及缺乏任何明顯的臨床益處。如果患者有意或無意地短暫停止治療，則沒有立即或明顯的臨床效果或危害。臨床醫生應盡一切努力加強長期持續治療的許多益處，即使沒有明顯的臨床改善，如果暫時停止治療也沒有明顯的危害。[144] 最好在開始治療之前和每年 24 小時尿液複查後這樣做。

一般來說，通過適當的治療，低枸櫞酸尿症可以成功控制，如果不能完全逆轉，患者在接受足夠的檸檬酸鹽治療時可以預期新發腎結石大大減少。

併發症

一些接受枸櫞酸鉀治療的患者會出現高鉀血症，這限制了他們的劑量。枸櫞酸鉀治療也可能產生治療副作用，包括胃部不適、腹痛和腹瀉。如果尿液 pH 值始終高於 7.2，則可發生磷酸鈣結石。慢性腎衰竭患者發生高鉀血症的風險較高，因此應仔細監測。來自液體檸檬酸鉀製劑的檸檬酸鹽比來自片劑的更好，吸收更快，但一些液體形式具有顯著更多的胃腸道副作用，許多患者反對這種味道。[145] （前面提到的OTC檸檬酸鹽補充劑（在含有檸檬酸鉀，檸檬酸鎂和碳酸氫鈉的包裝中以可溶解晶體的形式提供）可能是一個例外，因為通常使用時胃部不適最小，並且幾乎無味。

患者教育

美國泌尿外科協會現在建議告知所有腎結石患者24小時尿液檢查以進行預防性治療，以防止未來的結石。這最終將導致更多的腎結石患者接受檢測，因此，更多的患者被確定為低枸櫞酸血症。

其他問題

乙醯唑胺和托吡酯是碳酸酐酶抑制劑。它們的作用是產生鹼性尿液（有時可能對尿酸尿石症有用），同時減少檸檬酸鹽排泄。[146][147]它們在結石病中的使用通常僅限於尿酸結石病和胱氨酸結石病等情況，在這些情況下，尿鹼化的替代方法是不夠的。托吡酯的低檸檬酸作用可以通過補充檸檬酸鉀部分抵消，但通常不能用乙醯唑胺。

對於無法進行 20 小時尿液測定的患者，考慮在睡前或晚餐時使用 10 mEq 枸櫞酸鉀（兩片 24 mEq 片劑）。

服用乙醯唑胺或托吡酯、接受過 Roux-en-Y 胃旁路術或正在接受噻嗪類藥物治療的腎結石患者，即使拒絕 24 小時尿液檢測，也可推定患有一定程度的低枸櫞尿症。在與這些患者仔細討論利弊後，考慮開始接受枸櫞酸鉀治療。

尿酸結石患者比高尿酸尿症或高尿酸血症更可能出現重度酸尿。建議進行血清尿酸血液檢查，因為別嘌呤醇可以根據高尿酸血症進行。即使沒有 24 小時尿液檢測，也可以根據這些患者的酸尿和結石成分合理地為這些患者提供枸櫞酸鉀治療。然後可以隨訪尿液pH值，並相應地調整其治療劑量。

尿檸檬酸鹽是磷酸鈣晶體生長和結石形成的有效抑制劑;它負責正常尿液中磷酸鈣沉澱的正常，總化學尿液抑制作用的百分之五十。[注148]

低枸櫞酸尿症：摘要和臨床提示

枸櫞酸鉀是尿枸櫞酸補充和鹼化治療的主要手段。

使用飲食療法（檸檬水，橙汁，檸檬水粉）。不推薦葡萄柚汁，儘管它的檸檬酸鹽水平很高，因為它抑制CYP 450酶，並且似乎不能減少結石形成的總體泌尿危險因素。[注149]

每 30 mEq 的檸檬酸鉀預計會增加 200 毫克的尿檸檬酸鹽。由於某種原因，不這樣做表明檸檬酸鹽吸收不良。考慮改用液體檸檬酸鹽治療和/或碳酸氫鈉。

最佳尿檸檬酸鹽可顯著減少所有常見結石類型（草酸鈣、磷酸鈣、胱氨酸、鳥糞石和尿酸）的形成。這意味著臨床醫生不必知道結石的化學成分即可使用檸檬酸鹽療法。

定期監測血清鉀，尤其是腎衰竭患者和服用 60 mEq 或更多枸櫞酸鉀的患者。如果出現高鉀血症，請考慮低枸櫞酸鉀替代藥物。

使用乙醯唑胺、噻嗪類或托吡酯的腎結石患者，以及 Roux-en-Y 胃旁路術後患者，通常可以假定有一定程度的低枸櫞尿症，即使沒有正式的 24 小時尿液檢查。考慮經驗性枸櫞酸鹽治療，對於不能或不願意進行 24 小時尿液檢測的患者，可通過尿 pH 值進行監測。

警告患者在糞便中看到未溶解的枸櫞酸鉀片是正常的，他們不應該擔心或停止治療。他們在藥物釋放後看到蠟基質幽靈載體。

尿鹼化是尿酸結石的首選治療方法，但建議使用別嘌呤醇或類似藥物，這對血清或尿酸水平升高的患者非常有幫助。

檸檬酸鉀也可用於磷酸鈣結石成型劑，只要尿pH值保持在7.2以下即可。

通用檸檬酸鉀現在價格合理，OTC檸檬酸補充劑也可以在藥店和網上買到。

建議的尿枸櫞酸鹽最佳範圍和腎結石形成者補充枸櫞酸鹽治療指南：

• 24 小時尿枸櫞酸鹽最好為 640 mg 或更多。如果每日檸檬酸鹽總量為 <500 mg，建議治療。

• 24小時尿枸櫞酸鹽濃度應為320mg/L或更高。如果檸檬酸鹽濃度為 <250 mg/L，則考慮補充治療。

• 枸櫞酸鉀的劑量可以估計為30 mEq將增加每日尿檸檬酸鹽200毫克。

• 尿液pH值：對於大多數結石形成者，最佳pH值為6至6.5。在尿酸結石形成者中，維持的最佳尿pH值為6.5，結石溶解的最佳尿pH值為7。

• 對於胱氨酸尿症患者，最佳尿 pH 值為 7-7.5，具體取決於胱氨酸濃度。

• 通常不建議pH值高於7.2（胱氨酸尿症除外），因為這會促進磷酸鈣沉澱。

提高醫療團隊的成果

腎結石是世界各地初級保健中心的醫生遇到的一種非常常見的疾病。在近50，000名腎結石患者的廣泛臨床資料庫中，只有不到1%的患者沒有表現出異常或次優的化學反應。很大一部分尿檸檬酸鹽水平異常或次優。跨專業團隊合作是腎結石疾病早期診斷和積極管理的關鍵，其中低枸櫞酸尿症是其中的重要組成部分，因為它是最容易治療的泌尿化學異常。

24小時尿液檢測和治療可顯著改善尿生化危險因素，減少腎結石的復發。[注150]

根據目前的 AUA 指南，所有腎結石患者都應接受 24 小時尿檢以預防腎結石，尤其是對於多發性結石或手術風險高的患者。醫療團隊的所有成員都應合作將此信息傳達給腎結石患者。腎結石疾病的最佳管理需要團隊方法對急性腎絞痛進行早期診斷，及時通過泌尿外科手術切除重要結石，確保所有腎結石患者都知道他們可以選擇通過 24 小時尿液檢測和泌尿科預防性治療低枸櫞尿症等疾病來最大限度地減少未來結石的產生， 腎臟病學、初級保健和醫療團隊的其他成員。