（報告出品方/作者：中信證券，韓世通、王凱旋、陳竹）

細胞基因療法：千帆競發，引領生物醫藥新浪潮

CGT 療法引領生物醫藥新浪潮

細胞和基因療法（Cell and Gene Therapy, CGT）是目前生物醫藥領域最具前景的 發展方向。細胞治療是指應用人自體或異體來源的細胞經體外操作後輸入（或植入）人體， 用於疾病治療的過程。體外操作包括但不限於分離、純化、培養、擴增、活化、細胞系的 建立、凍存復甦等。基因治療是指通過基因添加，基因修正，基因沉默等方式修飾個體基 因的表達或修復異常基因，達到治癒疾病目的的療法。基因治療主要可分為以病毒為載體 的基因替代和非病毒載體的基因編輯。本文中僅討論經過基因改造的細胞療法及基因替代 療法（幹細胞療法無基因編輯流程，而基因編輯療法目前尚不成熟）。

CGT 療法是繼小分子、大分子靶向療法之後的新一代精準療法，引領生物製藥的新 一輪浪潮。傳統藥物往往作用於蛋白，而基因治療則直接作用於 DNA，在根源上治療疾病。 根據作用類型的不同，我們主要可將 CGT 分為兩大類——體內治療和體外治療：

體外治療：藉助整合型病毒載體（如慢病毒載體）在體外條件下將基因導入前體 細胞或幹細胞基因組，伴隨細胞分裂將基因傳遞至子代細胞，再將細胞回輸至體 內。體外治療的代表為細胞療法。

體內治療：藉助質粒、病毒載體將功能基因或健康基因轉入至宿主細胞內，實現 相關基因的持續表達。常用載體包括腺相關病毒、腺病毒，非病毒載體包括脂質 體等。體內治療的代表為基因療法。

「細胞基因治療」引領的第四次製藥工業新浪潮已至。製藥工業歷經四次浪潮：① 確 定的藥物活性成分，未知的分子靶點 → ② 一個靶點一個藥 → ③ 重組蛋白/單抗生物藥 → ④ 多特異性藥物 + 細胞基因治療。進入 21 世紀的第二個十年後，新一代生物技術層 出不窮。每個新的技術路徑經歷「概念驗證」→「技術改進以克服重大挑戰」 →「適應 症擴展和重磅炸彈藥物的激增」 →「進一步改進擴展到更多領域」的不同階段，不同程 度地顛覆了以往的傳統治療手段，也獲得了商業成功。而在基因編輯技術得到革命性突破 後（CRISPR-Cas9 的出現），也讓與基因工程密不可分的 CGT 走上了時代舞台。

目前 CGT 治療領域以腫瘤和罕見病為主，逐漸向其他疾病領域拓展。根據 ASGCT （American Society of Gene&Cell Therapy）統計，截至 2022Q3，全球在研 CGT 管線中 體外治療占 73%，其中 CAR-T 約占體外治療的 49%。CAR-T 療法的主要治療領域為腫瘤 （98%）。而在所有的在研管線中，針對腫瘤的產品約占到 44%，排名第一。排名第二的 則為非腫瘤罕見病（以遺傳性罕見病為主）。CGT 療法目前仍處於萌芽階段。根據 Insight 資料庫，截至 2023 年 1 月 6 日，全球僅有 19 款 CGT 療法產品在主流市場（美日歐）上 市，其中僅 2022 年便上市 7 款。市場正處於爆發式發展階段，潛力巨大。

CGT 療法方興未艾，即將迎來高速增長期

全球 CGT 市場快速擴容，上下游企業有望共同受益。根據 Frost&Sullivan 預測（轉 引自和元生物招股書），全球 CGT 療法的市場規模有望在 2025 年達到 305.4 億美元，對 應 2020-2025 年 CAGR 高達 71.2%，預計中國市場到 2025 年達到 178.9 億元，對應 2020-2025 年 CAGR 達到 276.0%。終端需求的高速增長將帶動上游「賣水人」一同受益。 目前 CGT 產品主要在 2017 年後獲批，行業仍處於萌芽期。細胞基因治療作為新一代生物 技術革命產物，終端市場有望快速增長，衍生出充足的 CGT 產品研發生產需求，為 CDMO 企業發展提供廣闊空間。

CGT 行業內投融資景氣度高，併購&合作交易頻繁

2015 年以來，全球基因治療行業加快發展，行業融資不斷升溫。風險投資、私募投 資、IPO 十分活躍。特別在 2017 年以後，隨著腺相關病毒藥物 Luxturna 和 2 款 CAR-T 藥物 Kymriah 和 Yescarta 的上市，基因治療行業迅猛發展，行業融資總額從 2017 年的約 75 億美元大幅增長至 2021 年的 227 億美元。2022 年，基因治療領域在行業總體投融 資中的占比從 7%上升至 17%。 行業內併購交易頻繁，大藥企傾向於通過併購或合作交易入場：2017 年，Gliead 以 119億美元的價格收購 Kite PhARMa；2018 年，BMS（Celgene）斥資 55 億美金收購 Juno。 行業內合作交易同樣活躍，Big pharma 也通過戰略合作等方式進入 CGT 領域。禮來、羅 氏、諾華等均通過收購/交易等方式進入 CGT 領域。

CGT 賽道千帆競發，研發熱情高漲

研發熱情高漲，全球 CGT 研發管線快速增長，約占到全球管線的 10%。CGT 概念在 上世紀 80 年代左右出現，經過漫長的發展、積累、失敗、驗證，在基因技術趨於成熟後 迎來爆發。根據 ASGCT 的統計，截止 2022Q3，全球在研 CGT 管線達到 2031 個，呈逐 季度上升趨勢。而根據 Pharma Intelligence 2022 年度報告，預計全球 2022 年在研的藥 物約為 20109 個。CGT 療法已占到全球在研管線的約 10%。CGT 以 10%的管線占比得 到了 23%的投融資，可見該領域受資本熱捧的程度。目前 CGT 治療大部分處於早期，70% 以上的 CGT 管線在臨床前階段，進入臨床後期或申報階段項目較少。CGT 領域整體處於 萌芽階段，後續管線動力充沛。

產品上市迎來井噴期，商業化有望實現快速增長

以基因療法為代表的新一代精準醫療快速興起，對以小分子和大分子藥物為主的創新 藥市場起到了重要的補充、疊代和開拓作用。近年來，諾華、安進、百時美施貴寶、吉利 德等跨國新藥研發巨頭通過自研或收購方式，廣泛布局基因治療，其獲得 FDA 和 EMA 批准上市的基因治療藥物持續增加，覆蓋適應症不斷拓展，部分重要藥物已納入美國、英 國、日本等多個發達國家的醫保體系。 細胞基因治療產品有望誕生下一個百億美元級的「重磅炸彈」。2017 年可以稱為 CGT 療法商業化元年（排除早年上市後因療效不佳而退市的產品）。隨著 CGT 療法的臨床前景 逐步凸顯，以及 CRISPR 基因編輯等技術的運用，細胞和基因療法的熱度只增不減。2021 年，兩款 CAR-T 療法在中國相繼獲批上市，標誌著中國的血液瘤患者正式邁入細胞治療 時代，而基因療法目前在國內進度相對較為緩慢。

CDMO 有望助力 CGT 突破工藝瓶頸，拓寬市場邊界

細胞基因治療擁有眾多優點，但可及性是目前最大問題之一，主要由以下幾個因素導 致：

成本高居不下導致治療費用高昂：基因療法因主要用於治療罕見病，患者人數較少，故定價極高（200 萬美元以上）。而細胞療法產品僅生產成本就在 8-10 萬美 元左右，終端價格則高達 40 萬美元。雖然各個公司均有推出針對基因或細胞療 法的分期付款或按療效付款政策，但定價依舊高過絕大多數傳統藥物。

自體工藝導致製備周期長：以諾華的 Kymriah 為例，從採集患者 T 細胞到回輸的 處理時間在 3 周左右。而接受 CAR-T 療法的病人往往病情較重，常規療法已經 失效，過長的製備周期可能導致期間疾病進程發生變化。

目前可治療疾病領域相對較少，可受益患者有限：目前細胞療法的適應症主要為 部分血液瘤，基因療法主要適應症為特定基因突變導致的遺傳性罕見病。有限的 治療領域也讓可以從該療法中受益的患者人數受到了限制。

我們認為目前 CGT 有三大潛在突破方向：

定製化 通用化： 通用型 CAR-T 可採用健康供體的 T 細胞，可進行大規模生 產。可使得細胞療法成為即用型藥物，並可使成本降低為現在的約 1/10，從而降 低 CAR-T 藥物售價。是目前細胞療法最有希望突破的方向。目前異體通用型 CAR-T 面臨最大的問題是免疫排斥和持久性。目前主要以 iPSC 和敲除 TCR 等 手段克服。目前 Allogene Therapeutics 公司的產品進度最快，已進入臨床 II 期。

血液瘤 實體瘤：若細胞療法能拓展到實體瘤領域，潛在的受益人群將大幅增 加。根據 WHO 的統計，每年新發血液瘤患者僅占癌症總新發患者的 6%-7%， 絕大部分患者罹患實體瘤。但細胞療法對於實體瘤的攻克依然挑戰重重：1）腫 瘤微環境更為複雜；2）缺乏特異性抗原； 3）存在免疫抑制，傳統 CAR-T 治療 效果不佳。且絕大部分實體瘤已有療效較好且更為經濟的前線藥物選擇，細胞療 法面臨更大的競爭。目前 CAR-T 對於實體瘤領域的探索集中在肝癌、胃癌、腸 癌等領域，且已有較為積極的 I 期臨床數據讀出，目前進度最快的產品處於 II 期。

罕見病 常見病：目前基因療法以治療罕見病為主，每個適應症能治療的患者 十分有限。而藥企為了收回研發成本，往往將罕見病用藥定極高的價格。而在基 因療法走向常見病領域後，基因療法的價格有望明顯下降，終端市場空間也將打 開天花板。但目前基因療法治療常見病的靶點探索尚不明確，且大部分常見病領 域競爭極為激烈（糖尿病、高血脂等），基因療法需要拿出更令人信服的臨床表 現。目前在研基因療法的適應症有腫瘤、糖尿病、高血脂等，根據相關公司公告， 已有項目進入臨床 III 期。

CDMO 企業將賦能下游企業實現突破：

開發端：與下游企業共同開發新型 CGT 技術，提供工藝設計及優化服務，解決 目前細胞療法在工藝端遇到的瓶頸，降低生產成本。

生產端：若 CGT 實現突破，終端患者人數將迎來數倍甚至數十倍的增長，CDMO 企業提供 GMP 生產、檢測服務，助力下游企業推廣藥品，惠及更多患者。

CGT CDMO：踏浪前行，賦能下游企業同成長

行業概覽：2025 年有望出現營收超百億元龍頭公司，病毒生產能力成為關 鍵

CGT大規模生產成本拆分：病毒載體和細胞製備環節占據最多比例。通過參考Adriana G Lopes 等人發表於 Cell&Gene Therapy Insights 的《Cost analysis of vein-to-vein CAR T-cell therapy: automated manufacturing and supply chain》，ASGCT 和 ARM 的季度/半 年度報告以及業內各公司財報，我們對 CAR-T 大規模生產（5000 人份）情景下的各流程 成本進行了拆分——根據我們估算，大規模自體 CAR-T 的生產成本（包括人力、運輸、 固定資產折舊等）在 8-10 萬美元左右，而 CAR-T 的終端售價在 35 萬-40 萬美元，若實現 大規模生產後對應的毛利率有可能達到 75%-80%。其中：

上游儀器設備與土地廠房的折舊費用約占生產成本的 10%； 根據藥明生基官網披露，CAR-T 生產中，慢病毒成本約占生產成本的 50%。我們 預計：質粒約占其中的 20%。質粒、病毒環節約占總生產成本的 10%，40%。細胞生產 環節約占 15%。 細胞療法是保質期相對較短的「活藥物」，且工藝流程複雜，對產品的質控質檢提 出了極高的要求，QA/QC 環節在成本中約占 10%，而 CDMO 企業的其他服務約占成本的 5%； 藥企則在冷鏈運輸、銷售等環節承擔剩餘約 10%的成本。

我們認為，目前降低成本是 CGT 工藝優化的主要目標。病毒載體作為壁壘最高、成 本最高的關鍵生產環節（細胞治療及基因治療都需要病毒載體進行遺傳物質的遞送），其 生產能力也將成為判斷 CDMO 競爭力的重要指標。CGT 工藝流程複雜，環環相扣，兼具 質粒、病毒、細胞開發生產能力以及下游檢測、質控能力的一站式 CDMO 平台將顯著提 高客戶黏性，從而形成項目的良性導流。同時，由於細胞療法的終端產品為「活細胞」， 對生產設施的在地性要求更高（多國海關對活細胞進出口有嚴格限制），布局國際化產能 的企業也將在細胞生產業務占據優勢。

基於各生產環節的拆分，我們推算出了不同環節的潛在市場空間。我們基於如下假設：

根據 Evaluate Pharma 預測，2025 年全球細胞療法（廣義，包括非基因編 輯細胞療法）市場將達到 175 億美元。我們假設 90%市場份額為經基因編 輯的細胞療法，則對應市場為 157.5 億美元；假設每劑細胞療法售價（全 球平均）為 35 萬美元，對應約有 4.5 萬名患者接受了經基因編輯的細胞療 法；

根據 ASGCT 報告，截至 2022Q4，全球約有 388 個經基因編輯的細胞療 法項目處於臨床中。由於目前大量項目（70%）仍處於臨床前階段，我們 預計未來每年處於臨床中的項目增加 10%，到 2025 年達到 516 個。其中 I 期/II 期/III 期臨床占比分別為 50%/40%/10%；

根據 ClincialTrials 數據，我們綜合考慮了細胞療法開展多個臨床的可能性 （針對不同癌種、不同治療線數及不同組合）和不同階段臨床試驗入組患 者的平均人數及耗時，我們假設每個細胞療法 I 期臨床約耗時一年，共入 組 30 名患者；II 期臨床約耗時兩年，共入組 70 名患者；III 期臨床約耗時 5 年，共入組 200 名患者。根據以上假設，我們預計 2025 年接受經基因編 輯的細胞療法臨床試驗的患者約為 1.7 萬名。

到 2025 年，全球約需 6.2 萬劑細胞療法。假設每劑細胞療法對應病毒成本 約為 35 萬*25%*40% = 3.5 萬美元。則 2025 年細胞療法對應的病毒工藝 市場約為 21.7 億美元。

基因療法生產端市場測算：

由於治療領域的不同，基因療法分為局部給藥和全身性給藥。局部給藥的基 因療法對應的 AAV 劑量較小（10^11-10^12 vg），所需病毒量較低，暫時不 納入計算；全身性給藥的基因療法所需 AAV 劑量大（10^14-10^15 vg），對 應患者人群更廣（血友病、SMA、DMD 等），市場更為廣闊。故僅計算全身 性給藥基因療法對於病毒載體的需求。

根據 Cell and Gene Therapy Insights 對 AAV 生產參數的假設，生產一劑 （1.3*1015 vg）AAV 所需成本（包括培養基、層析介質、質粒、QAQC、人 工等）約為 10.4 萬美元，我們假設毛利約為 55%（參考 Oxford Biomedica 財報），則一劑 AAV 報價約為 23 萬美元；

Evaluate Pharma 預測，2025 年全球基因療法市場將達到 124 億美元。假 設基因療法的價格為 220 萬美元/劑，對應約有 5600 名患者接受基因療法治 療；

根據 ASGCT 報告，截至 2022 年 Q4，全球約有 144 個基因療法項目處於 臨床中。根據 Insight 數據，約 60%的基因療法需要全身性給藥，對應約 86 個項目，假設其中 90%項目使用 AAV 作為遞送載體。由於目前大量項目 （70%）仍處於臨床前階段，我們預計未來每年處於臨床中的項目增加 10%， 2025 年達到 131 個。其中 I 期/II 期/III 期臨床占比分別為 50%/40%/10%；

根據 ClincialTrials 數據，綜合考慮了基因療法不同階段臨床試驗入組患者的 平均人數及耗時，我們假設每個基因療法 I 期臨床約耗時一年，共入組 15 名患者；II 期臨床約耗時兩年，共入組 30 名患者；III 期臨床約耗時 3 年， 共入組 120 名患者。對應接受以 AAV 作為載體的基因療法臨床試驗的患者 約為 2100 名。

2025 年全球約需要 7700 劑基於 AAV 的基因療法，對應約 17.8 億美元病毒 工藝市場。

質粒市場約為病毒市場的 20%，2025 年達到 7.7 億美元。

外包率：Catalent 在年報中預測 CGT 領域外包率將達到 67%，以此為基礎對各 生產環節的外包率進行假設。質粒市場最為成熟，大部分企業傾向於購買質粒現 貨，假設外包率為 80%；病毒工藝最為複雜，且產能緊張，假設外包率為 70%； 藥企更傾向於自己完成最後一步的細胞生產，假設外包率為 30%。

市占率：根據各公司財報，2020 年 CGT 領域龍頭（Lonza、Catalent）市占率 在 20-25%之間。我們認為 CGT 領域對於 CDMO 的一體化、國際化要求更高， 龍頭優勢更為明顯。預測 2025 年龍頭市占率約為 20%。

開發端收入：參考大分子龍頭藥明生物 2016-2020 年臨床前及臨床後項目收入占比：2020 年以前藥明生物開發端占比高於生產端（2016: 69%vs.31%，2020: 50% vs.50%）。我們認為在行業處於早期階段時，開發端項目收入將高於生產端。因 此我們預計 2025 年開發端市場約為 40 億美元，略高於生產端市場。

綜上，可得：細胞生產對應 CMO 市場約為 2.7 億美元，病毒生產 27.7 億美元， 質粒生產 6.2 億美元，約合 37 億美元；D 端市場空間略高於 M 端市場空間，約 為 40 億美元。假設頭部企業市占率達到 20%，則營收在 15.4 億美元左右；參考 藥明生物淨利率（30%左右），假設淨利率為 25%，淨利約為 3.9 億美元。我們 認為 2025 年 CGT CDMO 龍頭的收入有望突破 100 億元人民幣。

CGT CDMO：高壁壘高成本的生產工藝帶來上游高成長空間

載體開發為 CGT CXO 獨有的服務內容：和傳統藥物 CRO 相比，基因治療 CRO 除 同樣提供藥理藥效學研究、藥代動力學研究、毒理學研究和臨床研究階段的相關服務外， 還包括：1、目的基因的篩選、確認與功能研究；2、針對目的基因的模型構建；3、載體 選擇和構建。基因治療 CDMO 提供臨床前研究階段、臨床研究階段、商業化生產階段的 工藝開發和生產服務以及產品檢測與質量控制服務。

CGT 的生產成本占銷售額比例更高，上游企業市場空間潛力明顯增加。細胞療法的 產品毛利顯著低於傳統藥物。以國內幾個代表性公司為例，小分子藥物（貝達藥業）毛利 率在 90%左右，大分子藥物（康方生物，信達生物）毛利率在 80%左右。國內 CAR-T 產 品即使售價較高（120萬/劑），但毛利依然偏低。目前美國市場CAR-T療法的毛利率在~75% 左右。毛利率偏低主要是由於 CGT 產品生產成本占比較高。從化學合成的小分子類新藥 →重組蛋白/單抗類新藥→細胞基因治療，隨著全球醫藥市場銷售中新分子模式的疊代提升， 生產成本占比在不斷增加。「（生產設備+耗材）/銷售額」的占比在不斷提升，從個位數占 比提升到 10%-20%，驅動上游產業鏈目標市場空間潛力明顯增加。

CGT CXO 市場前景廣闊，市場快速擴容。根據 Frost & Sullivan 數據（轉引自和元 生物招股書），全球 CGT CDMO 2020-2025 年 CAGR 為 35%，增長迅速，預計在 2025 年全球 CGT CDMO 市場將達到 78.6 億美元；中國市場增速更高，2020-2025 年 CAGR 為 51.6%，將在 2025 年突破百億規模；與之相比，全球生物藥 CDMO 2020-2025 年的 CAGR 在 19%左右，CGT CDMO 增速顯著更高。 市場競爭格局尚未定型，後起之秀仍有機會。海外兩大傳統 CDMO 龍頭目前暫時處 於領先地位，但並未形成明顯的壟斷格局。細胞基因治療正處於技術快速疊代階段，新興 CDMO 企業有機會通過細分領域切入市場。

CGT CDMO 外包率更高，黏性更強，主要有以下幾個原因：

根據 Roots Analysis 數據，CGT 主要管線掌握在中小型企業手中，而這些企業 的外包意願相對更高。從藥企規模來看，大藥企的管線占比僅 4%，91%的管線 都掌握在 biotech 企業手上，而中小型製藥企業由於人力財力物力都十分有限， 對外包服務的依賴程度極高。根據 Frost & Sullivan 的統計（轉引自《CDMO 行 業發展現狀與未來趨勢研究報告》），CGT 藥物所需的前期投入顯著高於傳統藥物， 更催生出這類企業對於外包服務的需求。

根據 CRB 調查，擁有自有生產設施的 CGT 療法企業僅占約 20%。CRB 在 2020 年完成了對 150 家 CGT 治療企業的調查，結果顯示擁有自有生產能力的企業僅 占到約 20%，大部分企業需要在開發或生產環節選擇 CDMO 進行外包。在同時 開展異體和自體療法的企業中，外包意願高達 84%。

成本壓力促使 CGT 企業進行外包，工藝開發成為行業痛點。CGT 藥物前期研發 及生產投入更高。CGT 藥物的研發難度高，前期投入的費用更大，與 CDMO 合 作可以節約成本。根據 Frost & Sullivan 的測算（轉引自《CDMO 行業發展現狀與未來趨勢研究報告》），CGT 藥物研發所需的資金投入約為傳統藥物的 1.2-1.5 倍。對於資金較為緊張的中小型企業，較高的投入意味著更高的風險。而將部分 環節外包給更具經驗的 CDMO 企業，可以在節約成本的同時，提高項目的成功 率。

企業普遍認為工藝開發和自動化生產為行業難點：基因治療藥物的工藝開發難度 大，控制複雜。根據 CRB 的調查顯示，CGT 研發企業普遍認為商業化生產方面 最大的挑戰來自於工藝。工藝的開發與優化及生產自動化是目前制約 CGT 大規 模生產的原因之一，而 CDMO 企業有解決工藝上的難題的天然動力，並以豐富 的經驗助力 CGT 療法企業終端擴容。

CGT 療法的獨特性使得在岸服務屬性相對較強：由於 CGT 療法使用的是「活」 藥物（活病毒與活細胞），在進出口方面有所限制，終端藥物在岸生產的屬性相 對較強。這使得海外產品想要在中國上市時必須尋找國內的企業合作進行在岸生 產，一方面助力了國內 CGT CDMO 的蓬勃發展，而另一方面同時布局全球產能 的 CDMO 企業也更具優勢。

載體開發與生產是目前的行業瓶頸：CGT 療法研發生產主要包括三個環節：1） 質粒生產；2）病毒載體生產（遞送系統）；3）細胞製備。細胞和基因療法的工 藝路線有所不同（基因療法沒有細胞工藝環節），但都涉及到基因遞送環節。而 病毒則是目前主流用於承載基因的載體。病毒載體的製備工藝難度大、花費高， 是目前行業面臨的主要瓶頸。

CAR-T 生產工藝詳解：病毒載體高壁壘、高成本

全自動化自體 CAR-T 療法中原材料占比約為 60%。根據 Adriana G Lopes 等人發表 於 Cell&Gene Therapy Insights 的文章中預測，假設一次性供給 5000 名患者，根據目前 的 CAR-T 生產工藝進行成本拆分；其中原料占據最大部分（質粒、病毒等）。在大規模生 產時，設備及廠房的成本大幅度下降，僅占總成本的~12%。 異體 CAR-T 生產中載體和細胞製備環節成本占比更高。Jenkins 等人發表於 Biochemical Engineering Journal 上的論文中（《Cost-effective bioprocess design for the manufacture of allogeneic CAR-T cell therapies using a decisional tool with multi-attribute decision-making analysis》）曾測算了不同生產流程下對於異體 CAR-T 成 本的拆分，可以看到當 CAR-T 的可及性再上一個台階時，成本便可大幅度下降。載體和 細胞製備環節的成本占比顯著上升，最高可達到~80%。

質粒：下游應用廣闊的關鍵原材料

質粒是一種環狀雙鏈 DNA 分子，被廣泛應用於重組 DNA 技術中。質粒是存在於細胞 中，游離於染色體之外的 DNA 分子，並可以隨著細胞分裂而進行複製。不同於染色體 DNA， 包含幾乎所有的遺傳信息，質粒分子通常非常小，並只包含了在某些特定情況下有用的額 外基因序列。質粒最常見於細菌當中，工業上常以大腸桿菌發酵的方式來進行質粒的大規 模生產。質粒被廣泛應用於重組 DNA 技術中，是基因工程最常見的載體，大小從 1-400kb 不等。

質粒下游應用場景廣泛，是 mRNA、病毒載體生產的關鍵原料。質粒作為基因工程的 重要載體，下游應用場景廣泛，如作為原料應用於（細胞基因治療的）病毒載體的構建， mRNA 疫苗的生產等領域（已有數款商業化產品，也是質粒的主要用途），以及作為終端 基因載體應用於 DNA 疫苗、裸質粒基因治療（尚未有商業化產品）等領域。任何規模的 細胞和基因療法研究都需要質粒 DNA 製造。 質粒的 GMP 生產技術已經較為成熟，大部分下游廠家會選擇直接購買現貨質粒，外 包率預估為 CGT 的生產環節中最高。GMP 級別的質粒大規模生產流程主要包括質粒構建、 種子庫構建、發酵與收穫、下游純化、無菌灌裝等流程。大腸桿菌發酵純化工藝在工業上 已十分成熟，主要壁壘來自於基因合成技術的積累以及在上遊客戶的品牌認知。

根據我們的測算，質粒最大的下游應用市場為病毒製備，其次為 mRNA 疫苗。根據 Precedence Research 的預測，全球質粒製造市場將在 2025 年達到 7.9 億美元，2023 年 將達到 21.6 億美元，對應 2025-2030 年期間 CAGR 約為 22.2%。而根據 Public Citizen 對新冠 mRNA 疫苗的拆分測算，質粒僅占 mRNA 疫苗生產成本的 4%。而根據我們此前 在 2022 年 7 月 29 日發布的《醫藥行業 mRNA 產業鏈深度報告—第三代核酸疫苗技術顛 覆性創新，開拓千億藍海市場》中的預測，mRNA 疫苗全球市場規模將在 2025 年達到 281 億美元。

綜上，根據我們的測算，2025 年 mRNA 疫苗相關質粒市場約為 1.7-1.8 億美元，約 占質粒市場的 20%。

測算方法一：根據終端市場及質粒成本占比推算質粒市場規模。核心假設如下： 1) 參考 Moderna 披露的新冠疫苗毛利（82%），我們假設未來新冠相關 mRNA 疫苗的毛利率約為 85%；非新冠疫苗毛利水平更高，約為 90%；2) 根據 Our World in Data 統計的 2022 年 2 月份-2023 年 2 月份的全球新冠疫 苗分發數，在過去的一年中 mRNA 新冠疫苗（輝瑞+Moderna）約在歐洲接 種了 1 億劑。隨著新冠病毒的不斷變異，我們認為新冠疫苗加強針的接種將 成為常態化。我們假設常態下每年新冠 mRNA 疫苗的需求量在 5 億劑左右； 3) 參考 Pfizer 及 Moderna 疫苗的政府採購價（15-20 美元/支），假設未來新冠 mRNA 疫苗價格約為 20 美元/支。

推算過程： 新冠疫苗對應質粒生產市場：20 美元/支 * 5 億支 * 20%生產成本 * 4%質粒的成 本占比 ≈ 0.6 億美元； 非新冠疫苗對應質粒生產市場：281 億美元市場規模 * 10%生產成本 * 4%質粒 的成本占比 ≈ 1.12 億美元。

測算方法二：根據 GMP 級質粒價格及 mRNA 疫苗生產流程驗證市場規模。核心假設 如下： 1) 根據 Pall 發表於 Cell & Gene Therapy Insights 上的文章中可知，GMP 級別 的質粒 DNA 價格約為 10 萬美元/克（大規模商業化訂單下）； 2) 在 mRNA 生產中，質粒作為 DNA 模板，在酶催化下轉錄為目標 mRNA。假 設 1μg 質粒在酶催化後能得到約 100 μg 的 mRNA； 3) 根據 Cytiva 的生產工藝手冊，mRNA 酶法加帽生產工藝最終收率約為 48%。 假設 mRNA 生產下游純化效率為 50%； 4) 假設每劑新冠疫苗的 mRNA 劑量約為 65μg。（Moderna 每劑新冠疫苗 mRNA 含量為 100μg，Pfizer 疫苗每劑含量為 30μg）。

推算過程： 新冠疫苗所需質粒 DNA：5 億支 * 65μg/支 / 50%純化效率 / 100 ≈ 650 g； 對應質粒生產市場：650g * 10 萬美元/克 = 0.65 億美元。

病毒載體：LV 和 AAV 將成為主流，預計產能將供不應求

目前慢病毒和 AAV 是病毒載體中的主流。目前病毒載體是臨床試驗的主流載體，超 過 2/3 的臨床試驗選用了病毒作為載體，而目前在基因治療領域使用最廣泛的病毒載體包 括逆轉錄病毒 （RV） 和慢病毒 （LV） 、腺病毒 （Adv） 以及腺相關病毒 （ AAV） 等載體；其中慢病毒主要用於體外治療，AAV 主要用於體內治療。根據 Joseph Rininger 等人發表的《Capacity Analysis for Viral Vector Manufacturing: Is There Enough?》，在 2020 年第一季度，病毒載體需求已超過 CDMO 的生產能力；目前全球病毒載體供不應求。 吉利德、諾華、BMS 都曾在電話會議中提到旗下的 CAR-T 藥物受制於病毒產能瓶頸，無 法滿足患者需求。

理想的基因治療載體應滿足：①靶向特異性；②高度穩定；③毒性低、安全性高；④ 有利於基因的高效轉運和長期表達；⑤包裝容量大；⑥易生產製備。逆轉錄病毒載體 RV、 慢病毒載體 LV 由於能整合進宿主細胞基因組這一特性，常用於體外 CGT 將目的基因導入造血幹細胞或 T 細胞（細胞治療 CAR-T）中，實現基因的長期表達；而腺相關病毒載體 AAV 和腺病毒載體 AdV 由於感染過程溫和、表達長效等優勢，常用於體內 CGT，避免外 源基因隨機插入致癌的風險。 綜上，我們判斷：慢病毒（LV）和腺相關病毒（AAV）將成為未來細胞基因治療中載 體的首選，而具有這兩種載體生產能力，尤其是具有專利/專有技術平台的 CDMO 企業將 具有顯著的競爭優勢。

病毒生產載體生產流程拆解：目前工藝尚不成熟，生產成本極高，新一代技術 突破有望降本增效

病毒載體的生產是 CGT 生產的最大難點，技術壁壘極高，同時也是 CGT 生產中成 本最高的一環。目前，病毒載體的生產無論在上游的載體構建還是下游的分離純化都存在 難點，這也導致了載體的製備周期較長（2-3 周）。病毒載體產能目前存在瓶頸，是目前 CGT 實現大規模生產的主要障礙。病毒載體的工藝優化及產能提升將加速終端產品的放量。

上游工藝難點：病毒生產效率過低

目前主流病毒載體（LV&AAV）的主要生產方式均基於多質粒共轉染系統。轉染是將 外源遺傳物質導入真核細胞的過程。為了避免有複製能力的病毒產生，在構建病毒載體時 一般將病毒基因組分裝於幾個質粒中，再對細胞進行共轉染，最後獲得只有一次感染能力 而無複製能力的病毒載體顆粒。

以目前主流用於生產慢病毒的四質粒共轉染系統為例：

包裝質粒（Packaging plasmid）：含有 CMV 啟動子，控制 gag（衣殼蛋白、內 膜蛋白），pol（病毒複製相關酶），rev（參與蛋白調節的表達水平）基因的表達；

包膜質粒（Envelope plasmid）：含有表達水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G） 基因的序列，這個基因用於代替原病毒的 env（包膜糖蛋白）基因，這個基 因的產物，可以提高病毒的宿主範圍；

載體質粒（Transfer plasmid）：其中含有病毒 LTR 以及研究人員所感興趣 的基因序列結構；

與三質粒系統相比，第一個變化是將 rev 基因放在一個單獨的表達質粒上， 新增一個質粒更增加了系統的安全性。第二個變化是將 tat 基因去除，並在載 體質粒上增添了與異源啟動子融合的嵌合 5'LTR，以啟動載體質粒的表達。 這個體系意外產生活性病毒的可能被大大降低。

質粒轉染分為瞬時轉染與穩定轉染。目前的質粒共轉染均屬於瞬時轉染生產技術，而 穩定轉染則有望成為未來大規模生產採用的工藝。 瞬時轉染：瞬時轉染的外源基因並不會整合進宿主的染色體 DNA，而是單獨存在於核 內。瞬時轉染後在轉染的 24-96 小時內就能收穫細胞，在短時間內獲得目標基因的表達產 物。但隨著細胞不斷分裂，外源基因會丟失。需要重複購買 GMP 級別質粒以進行長期病 毒生產。目前，通過對一些常用細胞（HEK293 和 CHO）細胞的懸浮培養，已可以實現瞬 時轉染對病毒的大規模生產，節省了時間和成本。 穩定轉染：外源基因將會和宿主染色體 DNA 整合，不會隨著細胞的傳代而消失，可長期穩定表達目的基因。如大規模蛋白合成、長期藥理學研究、基因治療研究等往往會用 到穩定轉染。優點是減少了成本，但前期需要大量的投入和時間，且工藝更為複雜。所用 的轉染質粒需要帶有一定的抗性，以便於後續克隆株的篩選，但對 GMP 級別質粒的用量 預計將大大減少。

目前工藝下 AAV 產量提升潛力相對有限，可能無法支持大規模商業化項目放量。以 Bioinsight 披露的基於當前工藝的 AAV 生產效率來看，200L 懸浮工藝每批次生產的 AAV 滴度約為 4*1015 vg（純化前滴度）。而根據 Penaud-Budloo 對不同 AAV 生產工藝的統計， 目前 AAV 下游往往收率小於 30%。以 Zolgensma 為例，推薦注射劑量為 1.1 * 1014vg/kg。 由於接受 Zolgensma 治療的患者是 2 歲以下的 SMA 患兒，預計體重在 10kg 左右，單劑 就需要 1.1*1015vg AAV。這也意味著傳統工藝使用 200L 反應器每批次的 AAV 產量僅夠供 1-2 位 SMA 患者使用。傳統工藝在 AAV 生產上產量提升潛力相對有限，而隨著更多基因 治療產品的上市，已有產能可能將無法支持更大規模的 AAV 生產。業界亟需全新的 AAV 生產工藝。

Bac-AAV（基於昆蟲杆狀病毒感染的 AAV 生產方式）工藝有望替代質粒轉染體系工 藝。通過質粒轉染生產病毒的工藝需要耗費昂貴的 GMP 級別質粒與轉染試劑，且在懸浮 細胞系中表現並不穩定，已逐漸難以滿足大規模臨床試驗所需要的高劑量要求。為了實現 更大規模、更安全的 AAV 生產，目前已開發出通過重組杆狀病毒感染 Sf9 昆蟲細胞來生產 AAV 的工藝。Sf9 細胞更小，可以高密度懸浮培養，AAV 生產效率更高。而杆狀病毒一般 不會感染哺乳動物細胞，安全係數較高。結合 Sf9 細胞可以大量表達重組蛋白的特點，使 用含有 rAAV 基因組以及 rAAV Rep/Cap 基因的昆蟲杆狀病毒轉導 Sf9 細胞，讓 AAV 在 Sf9 細胞中組裝，最終達到大規模生產 AAV 的目的。 Bac-AAV 體系工藝更複雜，目前仍存在挑戰。杆狀病毒表達系統生產重組 AAV 可以 實現大規模的生產，但生成重組 AAV 需要多個步驟，包括克隆目的基因至杆狀病毒轉移載 體（pBac 載體）、從轉移載體製備重組杆粒（Bacmid）、杆粒轉染並使用重組杆狀病毒共 轉導昆蟲細胞等，這些步驟相對於傳統的三質粒轉染法生產 AAV 具有更高的技術複雜性、 花費時間更長且產出的 AAV 活性不佳，因此該系統仍然存在挑戰。

下游工藝難點：收率過低

用於基因治療的 GMP 級 AAV 需要直接注射入人體，對純度要求極高。AAV 的生產 需要嚴格監測，嚴格執行質量控制參數，以符合臨床安全性和有效性。在 AAV 載體生產過 程中，產品質量同質性、載體純度和批次一致性是質控的重要方面，除了確保 AAV 載體的 滴度、產量和生物活性外，最重要的是提高 AAV 載體的純度。研發人員面臨的主要挑戰源 自 AAV 載體本身，例如空的 AAV 衣殼，基因治療產品純化過程中必須將其最小化。 有缺陷的 AAV 載體可能引起嚴重的副反應，但純化存在較大難度。由於 AAV 衣殼由 60 個衣殼蛋白組裝而成，具有確定的形狀結構。但組成 AAV 衣殼構建模塊的三種蛋白在 細胞內的比例可能會因影響而致波動較大，而且特定的衣殼蛋白的翻譯後修飾可能會有所 差異。這些複雜性促進了形成缺陷病毒的概率。空衣殼或包裝不完全的衣殼可與完整衣殼 競爭以感染患者的細胞。給藥劑量中非活性病毒的衣殼的量越大，患者為達到治療效果所 需的藥物總劑量就越高。給藥劑量越高，發生嚴重副反應的風險越高。但在分子層面上，這些雜質與活性 AAV 的衣殼完全相同，給下游的工藝純化帶來了不小的難度。

目前對於去除 rAAV 載體中的空病毒顆粒主要是在病毒純化過程中實現的，策略依賴 於 rAAV 載體和空病毒顆粒的物理性質差異：

密度梯度離心法（Density gradient ultracentrifugation, DGC）：最為傳統的 AAV 純化 技術。空病毒顆粒（不含 DNA 基因組）和含有部分 DNA 的病毒顆粒在較低的密度區間聚 集，因此藉助碘克沙醇或氯化銫（CsCl）經過多次密度梯度離心後，可以很容易將空病毒 顆粒與 rAAV載體分離，DGC法目前適用於所有血清型的純化，但是因生產工藝很難放大， 低通量等缺點阻礙了其在工業中的應用。 離子交換層析法（ion-exchange chromatography, IEC）：rAAV 載體的等電點會比空 病毒顆粒略低，因此藉助 IEC 法可以將空病毒顆粒去除。IEC 法目前在某些血清型載體（如 rAAV1、2、6）中去除空殼效果不錯，然而對於不同血清型的 rAAV 載體可能需要建立不 同的純化方法。另外任何影響載體電荷的因素，如血清型、載體設計或轉基因插入的長度， 都可能需要重新優化純化條件。

成本極高：以 AAV 生產為例

根據 Bioinsight 披露的生產參數，以優化後的 800L iCELLis 生物反應器生產參數為 例，每批次產出 AAV 滴度約為 7.5 * 1015 vg（30%純化效率），約需使用 1.2g 質粒。質粒 約占 AAV 生產成本的 20%，則每批次 AAV 成本在約為 60 萬美元。SMA 患兒每次需注射 約 1.1 * 1015 vg AAV，則所需的生產成本約為 8.8 萬美元/劑。

重點關注：一體化/國際化，具備優勢專利工藝技術的 CGT CDMO 平台

CGT CDMO 核心競爭力對比 我們認為，CGT CDMO 行業具備競爭優勢企業的三大特徵：

擁有病毒載體開發或生產專利技術平台：病毒載體的生產和開發是 CGT 療法的 最大難點和痛點，同時也在生產成本中占據了最大的比重。有能力開發出更優效 病毒載體和可降低病毒載體生產成本的公司將具有顯著的競爭優勢。而目前病毒 載體處於供不應求狀態，同樣亟需可大規模穩定供應病毒載體的 CDMO 企業。 建議關注擁有慢病毒/腺相關病毒相關開發或生產專利技術平台的企業。

提供一站式服務的 CDMO 平台：CGT 工藝流程複雜，步驟繁多。根據 FDA 的 規定，CGT 在申報 IND 時就必須確定生產工藝，生產工藝的變更均須申報驗證， 這使得下游企業與 CDMO 企業的黏性進一步增強，而具有質粒—病毒—細胞開 發與生產的一站式全能力平台更受青睞。而對於尚處在萌芽階段的 CGT 療法來 說，開發能力的重要性甚至要強於大規模生產能力。建議關注具有優秀開發及生 產能力的一站式 CDMO 平台。

擁有全球產能布局：GCT 療法不同於小分子/大分子藥物，對於在地生產的需求 更加強烈。通過對海外企業的復盤我們發現，海外 CDMO 企業已開始 CGT 產能 的全球布局產能，從而更好服務不同市場的需求。這在一方面使得中國 CDMO 企業受益，海外產品在國內上市時需要尋求境內產能；另一方面，則對國內 CDMO 企業的海外產能布局提出了更高的要求，只有在歐美擁有產能的企業才能更快拓 展更大的市場。建議關注已前瞻性布局全球產能的企業。

CGT CDMO 企業對比：海外龍頭占據一定先發優勢，國內企業有望後來居 上

Lonza：一站式 CGT CDMO 平台，全球化產能布局

Lonza 是全球生物藥 CDMO 領域龍頭，布局 CGT 領域多年，已打造一站式 CGT CDMO 平台。Lonza 業務能力涵蓋質粒至細胞生產，並且擁有完備的分析檢測能力。公司 擁有全球最大的 CGT 製造工廠（休斯頓的 30 萬平方英尺工廠），並且在全球多地建有研 發/生產設施。Lonza 已在 CGT 領域深耕 20 多年，擁有豐富的項目經驗。截止 2021 年年 報，已完成了超過 200 個工藝開發項目。目前擁有超過 15 個 CGT 臨床 III 期及商業化項 目。2021 年 Lonza CGT CDMO 收入達到 6.53 億美元，我們判斷全球市占率在~25%左右 （根據 Frost & Sullivan 預測（轉引自和元生物招股書），2021 年全球 CGT CDMO 市場約 為 22.3 億美元）。同時，Lonza 在外泌體（下一代非病毒載體）、iPSC（通用 CAR-T）等 新興技術領域也進行的前瞻性布局。

藥明生基：全球化布局 CTDMO，TESSA 技術有望確立領先優勢

藥明生基（藥明康德子公司）成立於 2017 年，已在中美英三地建設研發生產服務平 台。藥明生基最早在美國費城開始搭建 CGT CTDMO 能力，在美國已搭建起病毒/細胞生 產能力以及測試服務的能力。上海工藝研發基地總面積約 600 平方米，業務範圍包括商務 拓展和工藝開發；無錫基因載體和細胞產品研發生產基地（惠山）總面積 13000m2，主要 提供包括質粒 DNA、病毒載體（慢病毒、AAV 等）產品和細胞療法產品的工藝開發和 GMP 生產服務。根據其公告，藥明生基未來將在臨港建設 CGT 基地。藥明生基在手客戶管線 充沛，通過測試項目導流項目進入 CDMO 管線。藥明生基 2022 年半年報顯示，已有 4 個 CGT 項目處於 BLA 階段（我們預計 2024 年有望迎來第一個商業化項目）。

藥明生基業務範圍涵蓋病毒載體研究開發以及質粒、病毒載體和細胞療法臨床和商業 化 GMP 生產。依託於母公司藥明康德的客戶資源和一體化優勢，公司在 CGT 外包端到端 業務方面競爭力突出。公司核心技術平台 TESSA 產率更高，成本更低：公司在 2021 年 完成收購 OXGENE 後獲得了 TESSA 技術——該技術為無質粒 AAV 生產系統，與現有技 術路線差異明顯，我們預計未來可大幅度提高產量——與現有技術相比（三質粒瞬轉）， TESSA 可在同等反應體積下將產量提高 20-30 倍。由於不需要 GMP 級別的質粒，TESSA 對起始物料的需求更低（降低 10-40 倍）。

金斯瑞蓬勃生物：國內質粒生產龍頭，具備國際一流競爭力

蓬勃生物為金斯瑞旗下的 CGT CDMO 業務板塊。在 CGT 領域，金斯瑞蓬勃生物是 國內擁有最為豐富項目開發與供應經驗的 CDMO 之一。截止 2022 年，公司已擁有 60+國 際 CMC 項目經驗，24 個中美日韓荷 IND 申報成功項目，（包括 CAR-T，TCR-T，mRNA 以及 CRISPR）200+全球臨床生產批次經驗。 蓬勃生物的主要優勢在於質粒：2018 年投入使用 1200 平米質粒車間用於臨床前及早 期臨床樣本生產，2021 年公司將新擴增 6400 平米質粒車間用於臨床樣本和商業化生產； 2023-2024 年，公司將在鎮江、新澤西等地快速擴建質粒、病毒、mRNA cGMP 生產基地。。 質粒產品出口限制較小，蓬勃生物已有部分海外質粒訂單。

金斯瑞逐步布局慢病毒及 AAV 生產領域。金斯瑞已擁有 4 條病毒生產線，包括貼壁 和懸浮系統。慢病毒方面，公司擁有自主研發的懸浮細胞系 PowerSTM-239T，擁有商業 化授權；相比貼壁系統，基於該細胞系的慢病毒產量可提高 4-5 倍每 TU 市場價可降低 50-60%，並可靈活放大至 200L；T 細胞轉導效率也優於商品化細胞系水平。AAV 方面， 公司採用了傳統的三質粒瞬轉系統，可進行多種血清型的工藝開發，並擁有相關的 GMP 生產經驗。

蓬勃生物受市場青睞，完成 C 輪融資後估值約為 15 億美元。根據母公司金斯瑞生物 科技發布的公告，2023 年 1 月 17 日，蓬勃生物完成約 2.2 億美金的 C 輪融資，投後估值 約為 15 億美元。本次融資是 2022 年下半年至今國內最大規模的 CDMO 產業融資，由多 支活躍在生物醫藥投資領域前沿的投資機構參與。本輪融資由君聯資本領投，老股東高瓴 投資再次參與本輪融資，金斯瑞也在此輪投資中注資約 3000 萬美金。

和元生物：核心平台+技術集群，持續賦能基因治療

和元生物擁有七大核心技術平台以及兩大技術集群。和元生物專注於為基因治療的基 礎研究提供基因治療載體研製、基因功能研究、 藥物靶點及藥效研究等 CRO 服務，為基 因藥物的研發提供工藝開發及測試、 IND-CMC 藥學研究、臨床樣品 GMP 生產等 CDMO 服務。目前公司擁有 15000+平米的研發及 GMP 生產平台，正在建設臨港的大規模生產基 地，產能擴建後為業績快速增長提供保障；CRO+CDMO 團隊規模超過 600 人。

持續開發 LV 和 AAV 能力，保持業內領先競爭力。公司在載體開發及載體工藝方面大 力投入，提升自身在載體方面的技術優勢。公司擁有 AAVneo 載體發現平台，通過篩選可 獲得新的高靶向性 AAV 載體，持續推進中。 公司大力推動產能建設。和元智造精準醫療產業基地項目，計劃分二期建設投入運行， 項目總投資 15 億元，建成達產後可實現基因治療 CDMO/CMO 業務收入超過 15 億元。臨 港基地目前按計劃推進中，一期規劃建設 11 條載體生產線和 12 條細胞生產線，公司預計 2023 年初試運行；預計到 2025 年，公司將擁有 26 條載體生產線+14 條細胞生產線。

博騰生物：新興的端對端一站式 CGT CDMO 平台

博騰生物作為新興的 CGT CDMO，已建立起全流程服務能力。博騰生物成立於 2018 年 12 月，立足於蘇州工業園區，以博騰股份為依託，搭建了質粒、細胞治療、基因治療、 溶瘤病毒、核酸治療及活菌療法等 CDMO 平台，提供從建庫，工藝方法及分析方法開發， cGMP 生產到製劑灌裝的端到端服務，貫穿早期研究、研究者發起的臨床、新藥臨床試驗 申請（IND）、註冊臨床試驗到商業化生產的不同藥物階段，幫助客戶加快藥物研發與上市 進程。公司目前仍處於發展早期，2021 年收入 1387 萬元。截至 2022H1，在手項目達到 56 個，在手訂單約 2.5 億元。2022 年成功幫助兩個細胞治療藥物獲批 IND。

博騰生物已在蘇州建成 CDMO 產業化基地，已擁有 10 條病毒+10 條細胞生產線。此 前，博騰生物 4000 平方米的研發與生產基地已在穩健運營，可滿足臨床前到臨床Ⅰ期的 生產需求。2022 年 12 月，博騰生物的 CDMO 產業化基地投入使用。該基地擁有 10 條 GMP 病毒載體生產線、10 條 GMP 獨立細胞治療生產線以及上百個潔淨車間，全面支持 客戶項目，加快 CGT 療法從研發邁向商業化生產的步伐。產能完成擴建後，博騰生物的 業務開展將駛入「快車道」。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息，請參閱報告原文。）

精選報告來源：【未來智庫】。