細菌性腦膜炎目前還是一個讓人比較頭痛的疾病，後果也挺嚴重。腦膜是保護大腦的最後一道物理屏障，最外層硬腦膜密布傷害感受器（nociceptor）和巨噬細胞。本來這個防線夠嚴密的，既有報警系統，又有防禦力量，但這道防線在細菌面前卻不堪一擊。這篇文章發現細菌內毒素誘導腦膜產生神經肽降鈣素基因相關肽（neuropeptide calcitonin gene-related peptide，CGRP），CGRP與巨噬細胞表面受體活性修飾蛋白1（receptor activity modifying protein 1，RAMP1）結合，極化巨噬細胞的轉錄反應，抑制巨噬細胞趨化因子表達、中性粒細胞募集和硬腦膜抗菌防禦。
好端端的一個重要免疫屏障，就這樣被細菌輕取了，委實有點窩囊，看來機體在這裡還需要繼續進化，以增加抵抗能力。好在現在有一些治療偏頭痛的藥物就是CGRP和RAMP1的阻滯劑，這些藥物與抗生素聯用或許能成為治療細菌性腦膜炎的新策略。
大腦作為調控個體行為和生理變化的中樞，受到了許多特殊結構和機制的嚴格保護。例如我們熟知的血腦屏障，可以阻止血液中的許多物質進入大腦，減少有害物質對大腦的損傷。
除此之外，大腦外面還有緻密的保護層——腦膜，它可以防止內部軟組織受損，為大腦提供結構支撐和營養供給。然而，腦膜在保護內部的同時，也會很容易首先遭受細菌的攻擊。根據美國疾病控制和預防中心的數據，全球每年細菌性腦膜炎病例就超過了120萬例。
然而，科學界對細菌究竟是怎樣突破重重障礙攻擊大腦，又是怎樣引起感染的，仍然認識有限。這也給預防和治療疾病帶來了很大的挑戰，像常規的腦膜炎疫苗可能並不能針對所有的細菌感染，因此保護作用仍然有限。
在最新一期的《自然》雜誌上，哈佛大學醫學院的科學家突破性地找到了細菌導致腦膜炎的級聯反應，這也為全新的細菌性腦膜炎治療策略提供了研發基礎。
根據論文，細菌會狡猾地劫持腦膜中的神經細胞，然後讓它們幫助抑制免疫細胞的功能，這樣細菌就可以高枕無憂地繁殖和生長，進而引發炎症。
對免疫學家Isaac Chiu教授來說，他已經不是第一次看到這種神經細胞與免疫細胞的負面互作，比如特定類型的肺炎和食肉細菌感染也與此有關。
在新研究中，Chiu教授和同事重點關注了腦膜中的最外層——硬腦膜，在這裡神經元與免疫細胞緊密相連，也是細菌到來時首先接觸的部位。
藉助小鼠模型，作者測試了肺炎鏈球菌感染發生後的反應，細菌大約在感染6小時後就會抵達小鼠的硬腦膜。而它們發動入侵的第一步就是釋放細菌毒素，這些毒素會迅速激活硬腦膜中的痛覺神經元，這會導致個體產生劇烈的頭痛，這也是腦膜炎發生的標誌性特徵。
▲被肺炎鏈球菌感染的小鼠，硬腦膜會很快遭到細菌入侵（圖片來源：參考資料[2]）
被激活的神經元不僅會傳遞痛覺，還會釋放名為CGRP的化學信號分子，而游離的CGRP會與RAMP1受體結合併刺激下游信號。恰好的是，那些位於硬腦膜周圍的巨噬細胞表面有著大量的RAMP1受體。
這些巨噬細胞原本是抵禦細菌的第一道防線，它們一邊吞噬和摧毀入侵的肺炎鏈球菌，一邊給免疫系統發出警報，招募更多免疫細胞來到戰場。然而，CGRP信號並不會增加巨噬細胞的士氣，反而向它們傳達了熄火的指令。受此影響，巨噬細胞不再募集其他免疫細胞，也會顯著減少對細菌的攻擊，這給了細菌極大的增殖空間。
圖片來源：123RF
細菌的這一套策略非常依賴可控制的痛覺神經元，比如研究者設法構建了一批缺少痛覺神經元的小鼠，這部分小鼠就明顯不會受到腦膜炎的困擾，也幾乎檢測不到細菌感染的存在。
而如果使用藥物阻斷RAMP1受體，阻止CGRP的信號傳遞同樣可以減少硬腦膜中的細菌數量，與未接受的治療的小鼠相比，這些小鼠基本不會受到腦膜炎的困擾。
作者指出，現在有一些治療偏頭痛的藥物就是CGRP和RAMP1的阻滯劑，這些藥物與抗生素聯用或許能成為治療細菌性腦膜炎的新策略。「在腦膜炎發展嚴重之前，儘早地治療感染可以減少很多後續的損傷，」Chiu教授表示，他認為巨噬細胞與痛覺神經元有著如此緊密的聯繫，說明在演化中有著重要作用，這也是未來他們想進一步探索清楚的方向。
參考資料：
[1] How bacteria invade the brain. Retrieved March 1, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/980947
[2] Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-05753-x