公元559年十月，高洋病死，長子高殷繼位，時年15歲，為了防止篡位之事發生，高洋臨死前，詔令自己的弟弟高演以及大臣楊愔、燕子獻，宋飲道等人一同輔政。隨後，楊愔試圖通過全面改革來整頓政治秩序，加強皇權。
楊愔奏請高殷免除他開府封王的爵位，然後詔令全國70歲以上的軍人授予榮譽爵位一級，60歲以上的軍官以及重病不勝其職的，一律讓他們退休。同時，他又大張旗鼓將那些無才無德、靠賄賂上位的官吏全部黜免。一時間朝野譁然，那些被黜免下來的佞幸之徒心懷怨恨，紛紛投靠到高演、高湛門下。當時北齊的軍政大權實際控制在常山王高演、長廣王高湛和太皇太后手裡，而高演一直在忙於培植自己的勢力，希圖一旦時機成熟即奪取皇位。楊愔的改革，頓時使兩派矛盾白熱化。
乾明元年 (560年)，楊愔和高殷密議委任高演、高湛為地方刺史，意在架空親王勢力。平秦王高歸彥最初也在高殷、楊愔的陣營，後來他覺得高殷年幼，楊愔勢孤力單，因此倒向高演、高湛，將秘密泄露給了二王。高演、高湛勃然大怒，決定將計就計，他們利用去尚書省「拜職」赴任的機會，在宴席上將楊愔等人當場拿下，拳杖交加，將楊愔等人打得血流滿面。隨後，二人披堅執銳，勒兵數千，押著楊愔等人去見高殷。走到東閣門，都督成休寧拔出寶劍，厲聲阻止他們闖入，周圍的衛士一見，知道幼主已經不可依靠，都紛紛扔下手中的兵器，成休寧一看孤掌難鳴，只好長嘆一聲， 任其闖入。
二王進入大殿，向太皇太后宣布楊愔等人的「罪狀」，太皇太后氣得大罵高殷的母親李皇后說:「我們鮮卑人難道還要受你這個漢人老婦的擺布嗎!」李皇后趕忙跪在太皇太后面前謝罪。高殷倉促不知所措，唯有默然不語。隨後二王脅高殷下詔，封高演為大丞相，都督中外諸軍、錄尚書事，一切軍國大事由高演決斷，楊愔等人隨即被斬首。
同年八月，高演廢掉侄子高殷，登上皇位，改元皇建，史稱北齊孝昭帝。貶高殷為濟南王，移居別宮居住。次年，高演密令高歸彥將高殷殺害，高殷時年17歲。
公元561年十一月，高演病死，終年27歲。臨死前，他向婁太后悔過，叩頭哀求。為了保住兒子高百年的性命，他詔命傳位給同母弟高湛，並哀求高湛:「宜將吾妻子置一好處，勿學前人也。」高湛繼位，是為北齊武成帝。
高湛年幼時「儀表瑰傑」，深得父親喜愛。高演繼位後，他進位為右丞相，一時間權傾朝野。不久高演患重病，高湛與族侄高元海及高歸彥等人密議，準備興兵篡位。巫師占卜說「不利舉事，靜則吉」，高湛才未行動。
早前，文宣帝高洋在位時，囚禁了兄弟高浚和高渙。有一次，高洋到獄中探望兄弟倆，高浚和高渙作歌訴怨，高洋愴然而泣，打算赦免他們倆。高湛與高浚不睦，趁機說:「猛獸安可出穴。」文宣帝默然。高浚一聽，非常氣憤，直呼高湛的小字說:「步落稽，皇天見汝!」後來高浚與高渙被殺。
高湛即位後，沉湎美色，寵信小人，相繼翦除了文襄帝高澄的兒子高孝瑜、高孝琬，文宜帝高洋的兒子高紹德，孝明帝高湛的兒子高百年等。高湛四哥高淹於河清三年死於晉陽，有人懷疑也是被高湛毒死的。
族叔祖平秦王高歸彥擁立有功， 高湛將他外放為冀州刺史。不久，高歸彥在襄州造反，高湛派大軍圍城，擒獲高歸彥，押至鄴城，隨後「載以露車，銜枚面縛，並子孫十五人皆棄市」。太原王高紹德，是文宣帝高洋的二兒子。高湛強占高紹德的母親李氏，後來當著李氏的面，用刀環擊打高紹德，最後將高紹德處死，親自動手埋在游豫園。
高湛非常寵信侍中和士開。和士開的先祖本是西域胡商，原姓素和，後來留居臨漳，後世便定居中原。高湛未即位時，喜好握槊棋戲，和士開也善於此道，於是兩人便成為好友。再加上和士開「傾巧便僻，又能善談胡琵琶"，因而高湛即位後，和士開便備受寵信，「須臾之間，不得不與士開相見。」和士開曾經奉承高湛說:「殿下非天人也，是天帝也。」高湛回言道:「卿非世人也，是世神也。」這一唱一和，就能窺見他們的關係絕非一般。
高湛登位不久，和士開就開導他說:「自古帝王，盡為灰土。堯舜賢君，桀紂昏君，死後又有什麼何分別! ?陛下應該珍惜少壯之年，橫行玩樂，一日快活敵數千年。國事盡可吩咐大臣，何必自己勞心費神!」高湛大悅，從此以後，三四天才上朝擺擺樣子，「略無言，順臾罷人」，返回後宮繼續玩樂。從此以後，和士開「奸諂日至，寵愛彌隆，前後賞賜，不可勝記。並通於高湛皇后胡氏」。
高澄的長子河南王高孝瑜諫勸，說胡皇后不應該和和士開玩握槊，又說趙郡王高叡的父親高琛死於犯罪，不應太親近他。和士開、高叡便對高孝瑜大加讒毀，致使高湛動了殺機。一次酒席上，高湛命高孝瑜連飲三十七大杯，回家的路上，高孝瑜煩熱躁悶，難受至極，結果投水而死。
高孝瑜的三弟河間王高孝琬是高澄的嫡子，聽說大哥被害，一時悲憤難抑，便扎了個草人往上面射箭，以發泄心中怨憤。和士開聽說後，便對高湛說:「這不明擺著是在射您嗎?」高湛聞言大怒，當即命人將高孝琬逮起來嚴刑拷打，高孝琬一個失寵的姬妾趁機誣稱「孝琬畫陛下圖形夜哭切齒」。高湛怒極，命人把高孝琬帶到自己面前，讓衛士用鞭子抽打，過後親自將高孝琬殺死。
河清三年(564年)七月，出現「白虹貫日」、「赤星見"等天象，高湛認為不祥，想殺高演的兒子高百年以鎮災禍。當時，博陵人賈德胄教高百年學習書法，高百年曾描寫過數個「敕」字，賈德胄秘密向高湛報告此事。因「敕」字有「皇帝命令」的意思，高湛便抓住這個把柄，召高百年入宮將他虐殺。
河清四年(565年)，有彗星出現，太史奏稱這是「除舊布新之象，當有易主」，即該有新皇帝出現。高湛為了應天象，就傳位給自己的太子高緯，自稱太上皇帝，軍國大事成以奏聞，改元天統。天統四年(569年)十二月，高湛死於鄴宮乾壽堂，高緯正式即位，不久即亡國，史稱北齊後主。