關鍵詞
Garadacimab；遺傳性血管水腫；研究進展
近日，CSL公司公布了Garadacimab預防性治療遺傳性血管水腫（HAE）長期關鍵3期臨床試驗VANGUARD的數據。結果顯示：與安慰劑相比，每月一次皮下注射Garadacimab可顯著降低HAE的發作頻率。
VANGUARD試驗
VANGUARD試驗是一項雙盲、隨機、安慰劑對照、多中心、平行組3期試驗，旨在評估Garadacimab（200 mg，每月一次）在HAE患者中的安全性和療效。
結果顯示：與安慰劑組相比，Garadacimab治療組平均發作率降低86.5%，中位發作率降低100%。總體而言，在為期6個月的試驗中，Garadacimab治療組61.5%的患者無發作，而安慰劑組的患者均有發作；與預處理階段相比，Garadacimab治療組74.4%的患者發作減少≥90%。
關於Garadacimab
Garadacimab是一種新型全人源免疫球蛋白G4單克隆抗體，針對激活的因子XII（FXIIa），被開發作為一種每月一次皮下注射藥物，用作HAE的預防性治療。因子XII（FXII）是內源性凝血途徑和激肽釋放酶-激肽通路的關鍵啟動因子，FXII的激活導致緩激肽的產生，緩激肽是激肽釋放酶-激肽通路下游介導血管性水腫的中樞性介質。
圖片來源：Armstrong生物藥資訊《全球首款：傑特貝林FXII抗體三期臨床成功》
與其他治療HAE的治療方法不同，Garadacimab抑制激肽釋放酶-激肽通路啟動因子FXIIa，從而減少下游緩激肽的產生。基於上述結果，CSL公司計劃今年晚些時候遞交Garadacimab的上市申請。
關於遺傳性血管水腫（HAE）
遺傳性血管水腫（HAE）是一種罕見的、可能危及生命的常染色體顯性遺傳疾病，其特徵是反覆發作且難以預測的皮膚、生殖器、腸壁和上呼吸道的血管性水腫。大約50%的HAE水腫患者在其一生中至少會經歷一次潛在致命的喉頭水腫發作，給患者的身體和精神帶來嚴重影響。據統計，全球大約每一萬至五萬人中會有一人患有HAE。
研究發現，HAE的發病主要是由於血清C1抑制物（C1-INH）缺乏導致。C1-INH是一種調控經典補體途徑活化通路的蛋白，這種蛋白會抑制活化的激肽釋放酶，激肽釋放酶在激肽系統通路中緩激肽代謝過程中所必需，因此C1抑制劑的缺失會引起緩激肽過度釋放。按照C1-INH的水平和功能，HAE分為2型，其中I型患者（占85%）的C1-INH 水平降低伴功能降低，II型患者（占15%）的血清C1-INH正常但功能降低。
HAE治療進展
目前，HAE仍無法治癒，臨床治療以預防、急性發作治療為主。目前全球已批准多款HAE藥物，詳見下表。Berinert、Haegarda、Ruconest和Cinryze屬於C1酯酶抑制物（C1INH）。艾替班特是一款選擇性緩激肽B2受體拮抗劑，用於C1酯酶抑制劑缺乏HEA，是目前唯一獲批用於治療2歲及以上兒童HAE急性發作的的藥物。Kalbitor、Takhzyro和Orladeyo均屬於血漿激肽釋放酶抑制劑，不過藥物類型、給藥方式有所不同，其中Takhzyro是首個被批准治療HAE的單抗類藥物，且是首個獲批用於預防2歲以上兒科患者HAE發作的藥物。Orladeyo是首個被批准用於預防HAE發作的靶向口服療法。
全球已獲批的HAE藥物
資料來源：公開資料
市場表現上，上述大部分藥物具體銷售額未公布，但EvaluatePharma曾預測Takhzyro有望成為最暢銷的HAE藥物，2024年銷售額達16億美元。
此外，目前全球還有幾款在研HAE新療法，如Ionis Pharmaceuticals的donidalorsen、Astria Therapeutics的STAR-0215、Intellia Therapeutics的NTLA-2002、Pharvaris B.V.的PHA121。
Donidalorsen
Donidalorsen是一款潛在「best-in-class」反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在作為遺傳性血管性水腫（HAE）的預防療法，目前已進入3期臨床。Donidalorsen通過2′-O-甲氧基乙基修飾，採用Ionis先進的LIgand-C結合Antisense（LICA）技術，在ASO上偶聯GalNAc3分子，靶向肝臟遞送donidalorsen，抑制前激肽釋放酶產生，從而減少緩激肽的釋放。2022年11月公布的donidalorsen在HAE患者中開展的一項2期開放標籤擴展（OLE）研究數據顯示：所有患者完成1年治療後，HAE發作持續減少（HAE發作率總體上比基線持續減少95%），且沒有新的安全性信號。值得一提的是，Donidalorsen僅需每月皮下注射一次，給藥更方便。
STAR-0215
STAR-0215也是一款血漿激肽釋放酶抑制性單抗，旨在為HAE患者提供長效且有效的預防性治療選擇，每3個月或更長周期給藥一次。已公布的臨床前數據表明：STAR-0215與血漿激肽釋放酶具有高親和力結合，比已上市的Takhzyro（lanadelumab）更有效地抑制其活性。
NTLA-2002
NTLA-2002是一款體內基因組編輯候選藥物，旨在使用CRISPR/Cas9技術對激肽釋放酶B1基因（KLKB1）進行基因組編輯，該基因負責編碼激肽釋放酶前體蛋白。通過讓KLKB1失活，NTLA-2002可永久性降低激肽釋放酶活性，以達到治癒疾病的目的。已公布的1/2期臨床結果顯示：所有不同劑量（25mg、50mg、75mg）治療的患者的致病性的激肽釋放酶均顯著下降，而且患者在接受單次治療後HAE的發作頻率顯著下降。
PHA121
PHA121是一種口服低分子量、強效、強競爭性和選擇性的人類緩激肽B2受體拮抗劑，是候選產品PHVS416和PHVS719的基礎分子。候選產品PHVS416是針對HAE的急性治療和預防性治療的軟膠囊劑。候選產品PHVS719是針對HAE預防性治療的緩釋片劑。
武田HAE新藥拉那利尤單抗、艾替班特進軍國內市場
我國罕見病起步較晚，2018年HAE在國內被納入《第一批罕見病目錄》。目前我國HAE流行病學數據缺乏，據全球患病率及我國人口數，估計我國HAE患病人數應在28000名左右。
但由於公眾和醫生對HAE認知度較低，患者常常遭遇誤診誤治，數據顯示我國HAE患者診斷率不足5%。患者從發病到明確診斷，平均需要13年之久。治療方面，2020年之前我國HAE確診患者只能長期使用弱雄激素或抗纖維蛋白溶解劑。但這些藥物控制HAE發作的效果有限，且不良反應多，導致患者因擔心藥物副作用而拒絕用藥。
受益於我國藥品審評審批改革，以及國家對罕見病的重視，近年來我國HAE領域獲批兩款新藥，即武田的拉那利尤單抗注射液（商品名：達澤優）和醋酸艾替班特注射液（商品名：飛澤優）。其中艾替班特於2021年4月在國內被NMPA批准用於治療成人、青少年和≥2歲兒童的遺傳性血管性水腫急性發作。拉那利尤單抗於2020年12月被NMPA批准用於12歲及以上患者預防HAE的發作。而且，艾替班特和拉那利尤單抗這兩款藥物相繼進入了國家醫保，大大提高了其可及性。
然而，我國藥企在HAE領域布局甚少。據不完全統計僅豪森藥業、聖諾製藥布局了艾替班特仿製藥市場，其中豪森藥業已於2022年12月取得醋酸艾替班特注射液仿製藥生產批件。
總結
罕見病無論在國內外都存在很大未滿足的市場需求，隨著國家政策的支持，罕見病藥物市場也成為國內外藥企積極布局的熱門領域。目前，遺傳性血管水腫（HAE）領域雖然獲批多款藥物，但還是缺乏更高效便捷的治療藥物，更別提完全治癒。期待隨著新型療法的入場，HAE的治療可以取得更大的進步。不過，罕見病藥物大多意味著天價，定價方面也是藥企和監管機構需要重視的方面。