作者/星空下的滷煮
編輯/菠菜的星空
排版/星空下的養樂多
2月24日，國家藥品監督管理局發布批件，跨國巨頭第一三共/阿斯利康的重磅ADC藥物——德曲妥珠單抗獲批上市，用於治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。
國內ADC藥物商業化步伐也在同步提速，僅在剛剛過去的2月份就有兩起出海合作被公開披露。先是石藥集團（01093）與Corbus Pharmaceuticals就達成6.93億美元的獨家授權協議，而後樂普生物（02157）和康諾亞（02162）共同宣布與阿斯利康達成價值超過11億美元的全球獨家授權協議。
ADC藥物是啥？國內藥企究竟表現如何呢？
一、百年構想，「魔法子彈」終出膛
ADC是抗體藥物偶聯物（Antibody-Drug Conjugate）的簡稱。這個概念最早源於諾獎得主德國科學家保羅·埃爾利希在1913年提出的「魔法子彈」構想，就是把能殺滅癌細胞的毒素（子彈頭）安裝在能精準瞄準癌細胞的載體上，在不影響正常細胞的前提下實現定向「投毒」。
基於這個理論，ADC藥物一般會由三部分組成。一是載體，可以識別並結合靶細胞的表面抗原，目前以單克隆抗體為主；二是藥物，以小分子細胞毒藥物為主，負責在抗體與靶細胞結合後殺滅靶細胞；三是複合物，能把抗體和效應分子連接在一起。這麼看來，ADC藥物兼具靶向藥物和化療藥物的優點。
雖然「魔法子彈」這個天馬行空的構想非常誘人，但受制於生物科學的瓶頸，提出後的近百年裡相關研究都比較緩慢。直至21世紀的到來，單抗藥物獲得廣泛的臨床應用，ADC藥物才終於開始真正應用在臨床治療上。
2000年，輝瑞和惠氏的首款ADC藥物Mylotarg獲批上市。但這一划時代產品的表現不盡如人意，不但療效不佳而且副作用奇大，最終在2010年默然撤市。而後Seagen/武田製藥的Adcetris和羅氏的Kadcyla陸續獲批，這才真正拉開了ADC市場的商業化帷幕。2021年這兩款藥分別取得了12.7億和21.7億美元的收入，其他數款產品銷售額也突破2億美元，2021年全球ADC銷售額超過50億美元。
這個2014-2021年間CAGR高達30%的細分市場，終於成長為了抗腫瘤領域一股不可忽視的力量。
二、藥企蜂擁，商業化進程存隱憂
2013年以來，國內藥企對ADC藥物也在加速布局，2021年榮昌生物（688331）的維迪西妥單抗獲批國內上市，這是中國ADC商業化的起點。其他玩家自然也不甘落後，其中進展比較快的公司有浙江醫藥（600216）子公司新碼生物、石藥集團、樂普生物子公司美雅珂生物以及恆瑞醫藥（600276）等一線強手。一片熱熱鬧鬧下，無論是靶點還是適應症，國內廠商已出現了明顯集聚。根據醫藥魔方統計，截止至2022年6月，國內ADC在研藥物已高達170多個，占全球在研管線的40%。不過除了維迪西妥單抗之外，目前國內獲准上市的都是「洋貨」，其他國產廠商暫未成功獲批。
我們在聊和CAR-T和PD-1的時候也提到過了，扎堆兒是國內廠商的傳統藝能了。但和前兩者有一定區別的是，國內ADC的商業化前景似乎目前來看更勝一籌。
首先是出海看起來挺順利。下圖是近年來部分國內ADC項目合作情況，我們能看到一個顯著的趨勢，2021年前主要是國內企業引進海外藥物，自維迪西妥單抗2021年授權Seagen獲得2億美元首付款和最高24億美元的里程碑付款開始，越來越多國內藥企成功地把旗下ADC藥物推向了海外。這對中國Biotech來說無疑意義重大，說明國內ADC技術和產品質量逐漸在向全球一線水平靠攏。
但筆者也想潑潑冷水。
對於海外業績，保持一定的謹慎是必須的，畢竟PD-1出海的多次折戟尚殷鑑不遠。就在剛剛過去的2022年底，兩款被寄予厚望的PD-1產品傳來壞消息，禮來放棄了信達生物的信迪利單抗在中國地區以外的權益，君實生物與其美國合作夥伴Coherus公司也聯合宣布特瑞普利單抗二次提交的BLA申請再次被延期。曾經雄心勃勃到現在的處處碰壁，難保PD-1的今天不會是ADC的明天。
除了出海之外，國內市場自然也是重中之重。受益於國談對創新藥上市的鬆口，2021年底維迪西妥單抗胃癌適應症順利進入國家醫保目錄。但從2022年的財務數據來看，榮昌生物前三個季度營收分別為1.5/2/2.2億元，增速並不高，看來進入醫保以價換量的效果並不理想。
不過胃癌用藥眾多，維迪西妥單抗相較競品表現確實並不突出。但今年年初這個產品的尿路上皮癌適應症進一步被納入醫保，這可是維迪西妥單抗優勢明顯的地方，業績表現可以期待一下。
三、適應症待拓展，研發外延價值大
雖然商業化前景遠未撥雲見日，但ADC的一些鮮明特點還是讓廠商不忍釋手。
首先是適應症的拓展空間廣泛，市場潛力大。目前國內ADC藥物獲批的均為小適應症，二三線療法，市場有限。而從下圖我們可以看到，Adcetris和Kadcyla這兩款重磅藥的獲批適應症是淋巴瘤和乳腺癌這樣的大癌種，那麼財務表現遠遠高於其他ADC產品也就不足為奇了。目前維迪西妥單抗的適應症拓展已進入臨床階段，如果能成功獲批大適應症的話，榮昌生物的業績有望得到比較強力的提振。
此外，ADC是一個平台型的技術，外延價值比較大。
無論是載體、藥物還是複合物，都有變化連結的空間。理論上，ADC這個平台可以疊代出靶點和藥物完全不同的產品，不僅可以用在眼前最熱的抗腫瘤領域，也有潛力拓展到心血管、糖尿病等病種。
由於ADC藥物研發難度比較高，報IND前CMC的工作量大概是PD-1的3倍，所以應該不會像PD-1那樣短時間內被「卷」成白菜價。如果獲批適應症能持續拓展，出海合作也穩定推進的話，對藥企來說不失為一個確定性更高的細分市場。不過國際一線藥企的ADC產品也在積極布局中國市場，除了文首提到的德曲妥珠單抗之外，羅氏的恩美曲妥珠單抗也新近被納入醫保。
中國Biotech想戰出一片天，需要做的還有很多很多。
註：本文不構成任何投資建議。股市有風險，入市需謹慎。沒有買賣就沒有傷害。