近日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准替雷利珠單抗聯合氟嘧啶和鉑化療一線治療PD-L1陽性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者[1]。
該療法獲批得到了Ⅲ期RATIONALE-305試驗（NCT03777657）中期分析結果的支持。該試驗中期分析結果顯示，在總體人群中，與單獨化療（n=272）相比，替雷利珠單抗聯合化療顯著改善患者的中位總生存（OS），二組的中位OS為17.2個月（95%CI：13.9~21.3） vs. 12.6個月（95%CI：12.0~14.4），這轉化為替雷利珠單抗聯合化療組的死亡風險相對降低24%（HR, 0.74; 95%CI：0.59~0.94; P=0.0056）[2]。
在PD-L1陽性腫瘤患者亞組，替雷利珠單抗聯合化療組 vs. 單獨化療組的中位PFS為7.2（95%CI：5.8~8.4）vs. 5.9個月（95%CI：5.6~7.0），HR=0.67（95%CI：0.55~0.83）。
RATIONALE-305試驗全球PI、中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授指出：「進行傳統化療的晚期胃/GEJ腺癌患者的預後較差，開展全球Ⅲ期RATIONALE-305試驗的目的是改善這部分患者的預後。此次替雷利珠單抗聯合化療獲得NMPA批准，為晚期胃/GEJ腺癌患者提供了另一種治療選擇。預計此療法將很快成為中國晚期胃/GEJ腺癌患者的新的標準治療方案。」
RATIONALE 305 試驗介紹
RATIONALE 305試驗納入經組織學證實的、之前未因不可切除、局部晚期或轉移性GC/GEJC接受過治療的患者。HER2陽性腫瘤患者被排除在外。
RATIONALE 305試驗設計見圖1。研究參與者以1:1被隨機分配，接受替利單抗（200 mg IV q3w）或者安慰劑，並分別聯合XELOX方案或FP方案化療（XELOX方案：奧沙利鉑 130 mg/m2，d1，卡培他濱100 mg/m2，2次/日，d1~14，每3周；FP方案：順鉑80 mg/m2，d1，聯合5-FU 800 mg/m2，d1~5，每3周）。患者接受維持治療直至出現無法耐受的毒性或疾病進展。
根據入組區域、有無腹膜轉移、PD-L1評分（≥5% vs. <5%）、研究者選擇的化療方案對患者進行分層。
試驗主要終點為PD-L1陽性人群和意向治療人群的OS。主要次級終點包括PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率、至緩解的時間、與健康相關的生活質量和安全性。
替雷利珠單抗聯合化療組患者的中位年齡為61.0歲（範圍為23.0-83.0），安慰劑組為62.0歲（範圍為30.0-84.0）。二組中，大多數患者為男性（分別為70.4% vs. 73.9%），來自東亞（73.7% vs. 73.9%）， ECOG表現狀態為1 （64.2% vs. 68.4%），轉移性疾病（98.5% vs. 98.5%）。
在替雷利珠單抗組，81.4%的患者為原發性胃癌，18.6%的患者為GEJ腺癌；在安慰劑組，原發性胃癌和GEJ腺癌則分別為18.6%和21.3%。就研究者選擇的化療方案而言，在替雷利珠單抗組，92.7%接受XELOX方案，7.3%的患者接受FP方案；在安慰劑組，接受XELOX和FP方案的患者比例分別為93.4%和6.6%。在研究組和對照組中，分別有13.5%和14.0%的患者接受過輔助治療或新輔助治療。
2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI 2023）上公布的數據顯示，在RATIONALE 305試驗的所有預設亞組中，替雷利珠單抗聯合化療均可使OS改善。
主要終點OS數據
該試驗中期分析結果顯示，在總體人群中，與單獨化療（n=272）相比，替雷利珠單抗聯合化療（n=274）顯著改善患者的中位總生存（OS），二組的中位OS為17.2個月（95%CI：13.9~21.3） vs. 12.6個月（95%CI：12.0~14.4）（HR, 0.74; 95%CI：0.59~0.94; P=0.0056），這意味著該獲益轉化為替雷利珠單抗聯合化療組的死亡風險相對降低24%。
PFS
在PD-L1陽性腫瘤患者亞組，接受替雷利珠單抗聯合化療組、單獨化療組的中位PFS為7.2（95%CI：5.8~8.4）vs. 5.9個月（95%CI：5.6~7.0），HR=0.67（95%CI：0.55~0.83）。
抗腫瘤活性
替雷利珠單抗聯合化療 vs. 單獨化療的ORR為50.4%（95%CI：44.3%~56.4%） vs. 43.0% （95%CI：37.1%~49.1%） 。在試驗組，對治療有反應的患者中，完全緩解率為3.3%，部分緩解率為47.1%；38.0%病情穩定，4.4%病情進展。試驗組 vs. 對照組的DOR為9.0個月（95%CI：8.2~19.4） vs. 7.1個月（95%CI：5.7~8.3） 。此外，替雷利珠單抗聯合化療組 vs. 單獨化療組的DCR為88.3% （95%CI：83.9%~91.9%） vs. 83.1%（95%CI：78.1%~87.3%）。
安全性
替雷利珠單抗治療的中位持續時間為28.9周（範圍：0.6~135.3），安慰劑組為24.4周（範圍：2.3~128.6）。替雷利珠單抗聯合化療的安全性與每種藥物已知情況一致，沒有觀察到新的安全性信號。
接受替雷利珠單抗聯合化療組99.6%的患者和對照組97.8%的患者治療期間發生了不良事件（TEAEs），這些影響在兩組分別有97.1%和96.0%的患者與治療相關。
二組中，分別有64.7%和62.9%的患者報告了3級或更高級別的TEAEs，其中分別有97.1%和96.0%的患者與治療相關。二組嚴重TEAEs的患者比例分別為42.3%和36.8%；其中分別有25.7%和16.5%的患者進行了相關治療。
發生率≥20%的TEAEs為噁心、食慾下降、血小板計數下降、嘔吐、貧血、中性粒細胞計數下降、天門冬氨酸轉氨酶升高、腹瀉、周圍感覺神經病變、谷丙轉氨酶升高、白細胞計數下降和便秘。
在替雷利珠單抗組，22.4%的患者因TEAEs而為斷治療，安慰劑組為12.1%。TEAEs導致死亡的患者比例在二組分別為8.8%和7.7%，在二組這些死亡病例中，分別有2.2%和0.2%的病例確定與治療有關。
參考文獻
1.BeiGene receives 10th approval for PD-1 inhibitor tislelizumab in China. News release. BeiGene. February 24, 2023. Accessed February 24, 2023. https://ir.beigene.com/news/beigene-receives-10th-approval-for-pd-1-inhibitor-tislelizumab-in-china
2.Moehler MH, Kato K, Arkenau H-T, et al. Rationale 305: phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJ). J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):286. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.286