▎藥明康德內容團隊編輯
肥胖已經影響了全世界1/8人口。伴隨肥胖而來的是各種疾病，包括心血管疾病、糖尿病和脂肪肝等，並且這些疾病還相互關聯，讓治療變得困難，也使肥胖成為一個嚴峻的健康問題。 "然而，節食很難，減肥和保持體重很難。因此，用藥物來改善，可能給社會帶來幫助。」維吉尼亞理工大學的化學家Webster
Santos教授說。他和同事們最近開發了一種小分子藥物，在不影響進食、不減少肌肉量也不升高體溫的情況下，幫助小鼠「燃脂」。減少體脂的同時，還改善了小鼠的健康，比如降低胰島素抵抗、減少氧化應激和炎症等。
這項研究近日發表在《自然》旗下的Nature Communications。研究人員希望，這一結果未來可以為治療和預防肥胖、糖尿病，尤其是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）帶來希望。
這種燃脂分子被命名為BAM15，是一種線粒體解偶聯劑。線粒體常被比作細胞的「發電站」，是細胞進行有氧呼吸的主要場所，它們燃燒營養物質產生ATP分子——細胞的能量貨幣，為身體活動和其他生物過程提供動力，幫助機體正常運轉。
從原理上來說，要製造ATP，需要在線粒體內建立質子動力勢（PMF）。PMF由質子梯度產生，線粒體內膜外的質子濃度高，內膜內（也就是基質）的質子濃度低。當質子通過細胞膜上一種叫ATP合成酶的蛋白質時ATP分子產生。所以說營養燃燒與ATP合成相偶聯。
▲BAM15的化學結構，刺激肝細胞耗氧率的能力是線粒體解偶聯劑原型DNP的7倍（圖片來源：參考資料[1]）
這種線粒體解偶聯劑繞過ATP合成酶將質子轉運到基質中，從而擺脫了PMF。為了重建梯度，質子必須從線粒體基質中輸出。於是，細胞開始燃燒更多燃料。 為了確定藥物是否達到預期目標，最重要的是，為了確認這種分子是安全的，研究人員開展了一系列的小鼠研究。
他們發現，BAM15即使在較高劑量下也沒有毒性，並且沒有影響大腦中的飽足中樞，後者會通知身體餓了還是飽了。以往許多減脂藥物會通知身體停止進食。結果是，患者會反彈，停藥後吃得更多。而在BAM15動物研究中，小鼠吃東西的量與對照組相同，沒有節食，依然減掉了脂肪。
▲隨著BAM15的服用劑量升高，小鼠的脂肪量逐漸減少，但肌肉為主的瘦體重沒有受到影響（圖片來源：參考資料[1]）
過去，線粒體解偶聯劑在臨床使用中的另一個不良反應是體溫升高。在餵食BAM15後，研究人員利用直腸探針測量了小鼠的體溫，沒有發現體溫變化。 但研究人員也指出，目前BAM15還有半衰期的問題需要解決，也就是藥物在體內保持有效的時間長度。在小鼠模型中，半衰期相對較短。如果要用於人體口服給藥，最佳半衰期需要長得多。
儘管BAM15在小鼠模型中展現出一款燃脂減肥藥的潛力，我們知道，從動物到人體要取得成功還有很長的路。 「我們本質上是在尋找大致相同類型的分子，但它需要在體內停留更長時間產生效果。我們正在調整化合物的化學結構。到目前為止，我們已經製造了幾百個與此相關的分子，」 Santos教授說。
▲Webster Santos教授（中間）和他的線粒體解偶聯劑團隊（圖片來源：參考資料[2]）
研究人員的另一個目標是將這種療法最終應用於人類NASH的治療。NASH是一種以肝臟炎症和脂肪堆積為特徵的肝病，可導致肝硬化甚至肝癌。據介紹，研究人員在NASH動物模型中使用了優化的化合物，顯示出作為抗NASH化合物的效果。 在將實驗室發現推向NASH藥物的過程中，Santos教授與多年的合作者、澳大利亞新南威爾斯大學的Kyle Hoehn教授創立了一家生物科技公司Continuum
Biosciences。隨著年齡增長時，身體通常容易儲存過剩營養物質。他們希望，通過靶向線粒體功能來增加能量消耗，改善身體燃燒養料的方式。
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Alexopoulos, S.J., Chen, S., Brandon, A.E. et al. Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice. Nat Commun 11, 2397 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16298-2[2] Drug researcher develops 'fat burning' molecule. Retrieved Jun 9, 2020, from https://vtnews.vt.edu/articles/2020/05/FralinLifeSci-Webster-Santos-Nature-Comms-Obesity.html