肝癌，癌中之王，威脅著諸多患者的生命。2019年國家癌症中心發布的最新數據：我國每年新發肝癌病人為37.0萬，占所有新發腫瘤病人的9%，是發病率第四高的癌種；在我國，每年肝癌死亡人數高達 32.6 萬人，占所有腫瘤死亡人數的14%，是死亡率第二高的癌種；特別指出的是，由於其惡性程度極高，我國中晚期肝癌患者5年生存率不到15%；作為我國的「特色」癌種，肝癌的治療尤為關鍵，中晚期肝癌病人的生存狀況亟待改善。

肝癌死亡率高，主要原因是早期病症隱秘，發現時已是晚期，手術切除無法根治，預後差。對於這部分無法手術切除的晚期肝癌患者，治療方式有：介入性肝動脈化療栓塞、局部消融治療、放射治療與系統治療（化療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物）。

系統治療一直是晚期肝癌治療的重要陣地，既往的系統治療以化療、靶向治療為主。近期，我國自主研發的免疫檢查點抑制劑—卡瑞利珠單抗獲批晚期肝癌適應症，豐富了我國晚期肝癌系統治療的治療格局。本期我們主要來科普一下肝癌系統治療的前世、今生及未來。

前世——傳統化療與索拉非尼

全身化療是治療肝癌最傳統的方法，但表現一直不佳，而且大多數晚期患者身體條件差，不能耐受全身化療的不良反應，反而加重了病情。

1976年，阿黴素被用於治療晚期肝癌，但臨床表現不穩定，結果重複性差，引起了巨大的爭論。因缺乏其他的有效方案，阿黴素還是逐漸成為肝癌標準治療方案，但是人們普遍認為需要更好的治療方案。即便是後續出現的氟尿嘧啶、絲裂黴素、順鉑等，都是以「高毒低效」的治療模式發展。

2007年，分子靶向藥索拉非尼誕生，成為了肝癌第一個獲批的靶向藥。索拉非尼為多靶點抑制劑，主要作用為抑制腫瘤血管的形成與腫瘤的生長。

SHARP研究顯示，索拉非尼相對於安慰劑延長了肝癌患者的中位OS近3個月（10.7個月 vs 7.9個月），ORR為3.3%。

另外，針對亞太地區的特別是中國人群的ORIENTAL研究顯示中位OS改善2.3個月（6.5個月 vs 4.2個月）。

由於當時索拉非尼在中國不可及，中國專家主導了EACH研究，FOLFOX4方案對比多柔比星用於晚期肝癌系統化療，研究結果顯示FOLFOX4方案ORR為8.6%，中位OS提高1.6個月（5.9個月 vs 4.3個月）。

此後的一些臨床研究，不論是靶向治療還是系統性化療，晚期肝癌所治療中客觀緩解率（ORR）均低於10%，無疾病進展生存期（PFS）低於3個月，總生存期（OS）不足一年，表現差強人意，急需突破。

此後長達10年間，肝癌領域進展緩慢。雖表現不佳，但索拉非尼一枝獨秀，無人撼動其「一哥」地位！

今生——多靶點開花，免疫發芽

從2017年開始，在全球範圍內，多靶點抑制劑全線開花，陸續有侖伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼獲批上市，用於肝癌的一線或者二線治療，其中侖伐替尼和瑞戈非尼已經在國內獲批上市。

• 侖伐替尼

REFLECT研究是侖伐替尼與索拉非尼頭對頭比較的一項研究，結果顯示，相比於索拉非尼，侖伐替尼組的中位PFS（7.4個月 vs 3.7個月）、中位TTP（8.9個月vs 3.7個月）和ORR（24% vs 9%）均優於索拉非尼組。OS方面，在總體人群中，侖伐替尼與索拉非尼沒有明顯差異，但在中國人群中，侖伐替尼略勝一籌（mRICIST標準）。

考慮到肝癌治療藥物的缺乏， 2018年8月，美國食品藥品監督管理局批准侖伐替尼一線用於晚期肝癌患者，打破了索拉非尼自2007年以來肝癌一線治療塵封十年的僵局。

• 瑞戈非尼

瑞戈非尼是首個獲批的肝癌二線治療的藥物，用於索拉菲尼耐藥或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究顯示，相比於安慰劑，瑞戈非尼組的中位OS延長了2.8個月（10.6個月 vs 7.8個月），TTP延長了1.7個月（3.2個月 vs 1.5個月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST標準）。

基於此，2017年4月，美國FDA批准瑞戈非尼上市，用於晚期肝癌二線治療。2017年12月，中國NMPA也批准其上市，用於晚期肝癌二線治療。

• 卡博替尼（俗稱184）

卡博替尼是第二個獲批的肝癌二線治療藥物。CELESTIAL研究表明，針對只經過索拉非尼治療的患者來說，卡博替尼組的中位OS達11.3個月，而安慰劑組只有7.2個月，無進展生存期延長了3.6個月（5.5月 vs 1.9個月），ORR為4% vs 0.4%（RECIST1.1標準）。

鑒於此，美國FDA於2019年1月正式批准卡博替尼用於肝癌二線治療，但目前尚未在中國獲批。

• 阿帕替尼

阿帕替尼作為中國自主研發的抗VEGFR-2抑制劑，在晚期胃癌被證實安全有效並已廣泛應用於臨床實踐。阿帕替尼在肝癌治療方面擁有出色的臨床數據，近日，阿帕替尼治療晚期肝癌的適應症申請已被受理，值得期待。

短短數年，治療肝癌的靶向藥物已有索拉非尼（1線）、侖伐替尼（1線）、瑞戈非尼（2線）和卡博替尼（2線）四款。

但這其中，即便是一線療效較好的靶向藥，其ORR也只有20%左右，PFS只有7個月左右，這說明大部分肝癌患者都將進入二線治療，但就目前數據來看，二線治療藥物瑞戈非尼的客觀緩解率僅為11%，卡博替尼僅有4%，需要新的突破！

花開兩朵，各表一枝，在肝癌治療苦無進展的時候，PD-1/L1等免疫檢查點抑制劑在其他癌種領域發揮作用，免疫治療的出現給予醫生和患者極大的鼓舞。2017年，免疫檢查點抑制劑在肝癌領域嶄露頭角，其中，PD-1抗體O藥和K藥已經被FDA批准用於晚期肝癌的二線治療，恆瑞PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）也已獲得中國藥監局批准。

• O藥

O藥是首個獲批的肝癌腫瘤免疫治療藥物。2017年9月，美國FDA批准了Opdivo用於肝癌二線治療。在Checkmate-040研究中，數據（RECIST1.1標準）顯示，O藥二線治療的ORR為16%-19%。

• K藥

K藥於2018年11月，被美國FDA加速批准用於肝癌的二線治療，審批依據為Keynote-224研究。數據（RECIST1.1標準）顯示，針對索拉非尼耐藥的肝癌患者，K藥作為二線治療藥物，ORR高達17%，DCR為62%。

但最新的兩個大型III期臨床試驗KEYNOTE-240和CheckMate 459研究結果，均未達到預設的主要終點。諸多專家在解讀研究失敗的原因時都提到了研究設計本身的問題以及東西方肝癌的異質性。

在國內，O藥與K藥均未獲批肝癌適應症，中國患者亟需中國患者的數據。

• 卡瑞利珠單抗（恆瑞PD-1）

卡瑞利珠單抗目前是肝癌領域，國內唯一獲批適應症的PD-1抗體。其臨床研究，入組220例一線治療失敗的中國患者，是全球規模最大的針對中國攜帶B肝病毒的肝癌患者的免疫檢查點抑制劑臨床研究。

數據（RECIST1.1標準）顯示，所有患者的ORR為14.7%，12個月OS率為55.9%，中位OS為13.8個月，首次證實了以HBV為主的中國晚期肝癌患者可以從免疫治療獲益。

特別值得一提的是，在入組人群基線更弱的情況下，卡瑞利珠單抗取得了不輸於O藥、K藥的療效，為治療選擇寥寥無幾的晚期肝癌提供了更多生存的希望。

隨著卡瑞利珠單抗肝癌適應症的獲批，中國晚期肝癌將進入免疫治療時代。

未來——免疫進軍一線，聯合用藥是方向

各廠家都在加快進度向肝癌一線邁進，但在肝癌的一線適應症當中，聯合治療貌似成為了大家的「共識」，其中也獲得了一些成績。免疫與抗血管生成藥物聯合將成為晚期肝癌一線治療的前景方案。

• T+A聯合方案

IMbrave150全球組和中國亞組的研究數據（RECIST1.1標準）顯示，一線治療使用免疫（阿替利珠單抗）與抗血管生成靶向藥（貝伐珠單抗）的聯合療法，與現有的肝癌標準治療方案「索拉非尼」相比，T+A免疫聯合治療方案在總生存（OS）和無進展生存（PFS）方面均具有臨床意義的改善，ORR為25%，中位PFS為5.7個月，中位OS尚未達到。

目前，美國FDA已經授予阿特珠單抗+貝伐珠單抗聯合方案用於晚期或轉移性肝癌一線治療的突破性療法認定。

• K+侖伐替尼聯合方案

KEYNOTE-524/Study116研究數據顯示，K藥聯合侖伐替尼一線治療肝癌患者ORR為32.8％。中位DOR為11.0個月，PFS 9.5個月。

基於此，美國FDA已經授予K藥與侖伐替尼組合療法突破性療法認定，用於一線治療不能局部治療的晚期不可切除的肝細胞癌患者，如後續III期臨床順利，也將入圍一線治療方案。

• 卡瑞利珠單抗+阿帕替尼(恆瑞雙艾)聯合方案

恆瑞雙艾方案，在卡瑞利珠單抗多種實體腫瘤的I期研究中，16例可評估療效的二線肝細胞癌患者ORR達50.0%，中位PFS達7.2個月，結果喜人。該研究結果早在2018年就於ASCO會議上獲得壁報展示，同期展示的還有T+A聯合方案和K+侖伐替尼聯合方案的研究結果，可見恆瑞腫瘤在肝癌領域的研發已經趕上了國際腳步。該研究是在肝癌免疫領域首批將PD-1抑制劑與抗血管靶向聯合的探索性研究之一，是當年ASCO的亮點，促成該領域更多研究探索的開展。

基於此，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝細胞癌的全球多中心臨床研究正在開展。這個研究，也是國內自主研發創新藥首個開啟全球多中心三期研究，獲得各大監管部門的批准（含美國FDA，中國NMPA），某種程度上也證明了業內對恆瑞雙艾方案的看好。

同時，卡瑞利珠單抗聯合FOLFOX4對比標準療法（索拉非尼或FOLFOX4）一線治療晚期肝細胞癌的全國多中心III期臨床研究也已開展。

目前卡瑞利珠單抗是國內在肝癌領域進度最快、布局最完善（單藥+靶向藥、單藥+化療）的PD-1抗體。

寫在最後

我國是肝癌大國，改善肝癌患者的生存是政府、醫務工作者以及製藥企業共同的目標。從政府大力推廣B肝疫苗的注射到肝癌的早診早篩再到對於肝癌治療藥物的快速審批，我們看到國家對於肝癌的重視和政策支持。

從前我們談「肝」色變，「傳染」似乎是大眾對於肝病的「本能認知」，對於肝癌患者而言，疾病痛苦和輿論壓力讓其絕望不堪。可喜的是，經過長達半個世紀的努力，肝癌的治療取得了長足的進步，肝癌患者的生存狀況也得到了明顯的改善。

雖然同其他癌種（如乳腺癌、甲狀腺癌）相比，肝癌治療的成果不那麼驚艷，隨著物質生活的改善脂肪肝、酒精肝等誘發肝癌的因素並未減少，但我們一直在努力。卡瑞利珠單抗肝癌適應症的獲批打開了中國肝癌免疫治療的大門，也給了中國患者、醫生、製藥企業更多的信心與機會。

當肝癌遇上免疫，希望在前，未來可期！

卡瑞利珠單抗親民的慈善援助為符合要求的患者提供兜底的援助方案，為免疫治療的患者提供強有力的保障。參考文章：終於落定了！恆瑞PD－1單抗慈善贈藥政策正式出台