陸遜出身吳郡大族陸氏，這個家族在東漢較為昌盛，族中湧現了不少大官。陸遜的祖父陸紆是城門校尉，父親陸駿是九江都尉，叔叔陸康則是廬江太守。
陸遜年少時父親便亡了，陸遜便跟著叔父陸康一起生活。陸康後來被朝廷委任為廬江太守，陸遜也便在廬江長大。
漢末喪亂以後，廬江也並不安定平穩。作為長江的樞紐位置，遭到了不少軍閥覬覦。其中以袁術最為勢大。袁術身處揚州淮南，急需控制長江以向外發展，自然而然會盯上廬江。
於是袁術便派出手下驍將孫策大舉進攻廬江，時任廬江太守的陸康帶領宗族子弟保衛廬江。長年累月的戰爭下，陸氏子弟損失慘重，一百多族人足足折損大半。最終也沒能護住廬江郡，被孫策所攻下，不久後陸康病逝。
陸遜與陸績等剩餘陸家子弟則被送回吳郡老家。陸氏遭此大劫，已無往日輝煌，甚至不得已要將剛剛成年、資歷尚輕的陸遜推出來執掌門戶。
衰敗的陸氏不甘於現狀，急切想要再度崛起。正逢孫策橫掃長江，在江東逐漸成長為一股獨立勢力。陸氏認為這是一個機會，便拋開舊恨，使陸績出仕孫策幕府。但陸遜本人並沒有出仕孫策，可見陸氏並不敢在殘酷的亂世中完全押寶在孫氏身上。
陸遜仕孫氏要遲至孫權繼承孫策數年以後了，這時的孫氏已經穩定控制江東，成為了一個真正的割據政權。陸遜在孫權手上入為心腹，出為爪牙，在新一代江東士人中算仕途極為順利的。
陸遜在孫氏帳下不斷建功，得到了孫權高度認可，孫權越發想將其培養成肱骨，於是想與其建立更加密切的關係，便將孫策的女兒嫁與陸遜，孫陸二族結為姻親之家。
後來江東軍隊在陸遜的率領下，接連襲取荊州、打贏夷陵之戰、於石亭攝行王事從而大敗曹休南侵大軍。大功加於身，陸遜不斷得到孫權的加官封賞，一時風頭無兩。
孫權遷都建業後，留太子孫登及尚書台部分機構在武昌，並任陸遜輔佐太子，掌管武昌宮府及監督荊州諸事。也是在這時，陸遜與太子孫登產生交集，被太子吸納為黨羽。
在顧雍死後，陸遜更是進官為東吳丞相，一人之下萬人之上。
可好景不長，太子孫登早逝，孫和被立為太子。這導致東吳發生了嚴重的政治危機——二宮之爭。孫和在國內威望不比昔日孫登，他當太子有很多人不服，加上老年孫權極為寵愛另一個兒子魯王孫霸，導致舉國大臣漸漸分為兩派。
一派是以陸遜等太子孫登舊黨為首，支持太子孫和；另一派則以全琮、步騭等大臣為首，支持魯王孫霸。兩黨互相攻訐，東吳一時混亂不堪。
陸遜涉入其中，發生了這麼一件事——楊竺與孫權密談廢太子孫和，正巧被孫和所安插的宮人聽到。宮人將消息傳遞給孫和，孫和則慌忙通知正要前往武昌的陸遜之侄陸胤，想通過陸胤來勸陸遜上奏保住自己的太子之位。
陸遜得悉後便痛陳孫權不該廢太子，當分清嫡庶。這使得孫權極為不滿——明明是密談，為何遠在武昌的陸遜會知道？便懷疑是楊竺泄密，將其下獄。
楊竺自然冤枉，可最後屈打成招，承認是自己泄密，並反咬陸遜一口。加上孫權調查發現，之前陸遜便常常與身處建業的太子太傅吾粲互通有無。
孫權大怒，遣使斥責陸遜越權偷聞宮中秘密。陸遜憂鬱而死。孫權經歷過漢末大亂，深感東漢黨爭所導致的危難之巨，所以極為反感大臣結黨營私。更憤於丞相這種外臣去窺伺宮中秘密。
陸遜的結局雖然令人惋惜，卻也算自食惡果。他確確實實以不合理的手段摻和政治鬥爭，最終誤觸皇帝之鱗。在陸遜憂死後，孫權也沒有過於追究陸氏，仍重用陸氏子弟，也算是君王最後的溫情了。