PD-1早用早好，多早才好？可能越早越好
古語有云：機不可失，時不再來。
抗癌是一場沒有硝煙卻生死攸關的戰爭，也要講究「出兵時機」和「兵法謀略」，在合適的時間使用合適的藥物。
這幾年，PD-1/PD-L1抗體藥物風靡全球，創造了無數奇蹟，時不時被冠以「抗癌神藥」的名頭。隨著8種藥物獲批上市，我國的癌症治療也接軌世界，正式進入「免疫狂歡」時代。
今天，我們來說一個重要的問題：PD-1/PD-L1藥物到底該何時使用？
中晚期患者：別當救命稻草
在PD-1藥物研發的早期，接受治療的都是多種藥物治療失敗的患者，也可以認為是幾乎「無藥可用，走投無路」的患者。
針對這些患者，PD-1藥物可以有接近15-20%的客觀緩解率，近15%的肺癌患者可以活過5年，這是以前任何藥物都辦不到的。
這是很多人對PD-1的最初印象：晚期了，沒藥可用了，無路可走了，試試PD-1吧。
其實，這是不對的。
近幾年，隨著多個大型臨床數據的披露，大家發現針對晚期患者，PD-1越早使用，療效可能越好。我們以肺癌為例，簡單進行一下總結：
對於四期肺癌患者，二線使用PD-1的5年生存率在13-15%左右，而一線使用達到23.2%；
對於三期肺癌患者，放化療聯合PD-L1抗體I藥的三年生存率57%，有專家預計五年生存率可能在50%左右。
我們知道，PD-1/PD-L1抗體藥物是通過提高患者的「免疫力」實現抗癌效果的，當癌症患者經過多輪放化療轟炸之後，「免疫力」下降，甚至已經到了「崩潰」的邊緣，這時候再提高「免疫力」可能就已經無力回天了。
所以，對於中晚期癌症患者，千萬不能把PD-1當做「救命稻草」。
詳情參考：
- 那些接受PD-1治療活得久的患者，都有什麼特徵？
- 肺癌「治癒」之路：PD-1抗體公布重磅數據，超20%患者活過5年
早期患者：手術前使用，療效可能更好
那麼，既然早用早好，那麼更早用呢？提前到輔助治療呢？甚至是提前到新輔助治療呢？
① 新輔助治療：手術前的治療，其主要目的是使患者體內的腫瘤病灶體積縮小或提前消滅看不見的轉移癌細胞，有助於改善手術前的狀態並為後續手術或放療創造有利的條件。
② 輔助治療：手術後的治療，某些癌症患者在接受根治性手術後需要接受輔助治療，其目的就是消滅手術過程中看不見的微小病灶並起到強化手術效果和預防癌症復發、轉移的作用。
這樣的做法，目前國外有不少臨床試驗在嘗試，而且不斷傳來好消息。咚咚之前已經多次進行過報導，詳情參考：
- PD-1用藥時機大有講究：術前明顯優於術後，越早越好？
- 腫瘤治療進入「全民免疫」時代！術後患者也可使用，完全緩解率暴漲
就在上個月，《Nature Medicine》還報導了一項來自荷蘭癌症研究所的II期臨床試驗NICHE的臨床數據，他們發現針對患有結腸癌但沒有遠處轉移的患者，可以通過手術前短期的新輔助免疫治療來獲益：
在微衛星不穩定（MSI）型結腸癌患者中，100%的患者從免疫治療中受益；
在對免疫治療反應並不好的微衛星穩定（MSS）型結腸癌患者中，仍有25%的患者受益。
有時候，大家都喜歡較個真。對於一位早期癌症患者，可以有兩種選擇：手術前使用PD-1藥物，進行新輔助治療；手術後使用PD-1，進行輔助治療。
新輔助和輔助治療，到底哪個更好？
先來看個臨床數據。2019年3月，美國加州大學學者進行了一項隨機、多機構的臨床試驗，評估35例復發性、手術可切除的膠質母細胞瘤患者在接受K藥新輔助治療和/或輔助治療後的免疫反應和存活率。
與單純接受術後輔助治療的患者相比，接受新輔助治療並在術後繼續輔助治療的患者的總體生存期顯著延長：PFS分別為99.5天 VS 72.5天。
再來看個理論分析。2020年四月，《Nature Medicine》雜誌報導了一些學者對於PD-1藥物術前新輔助和術後輔助治療的設想，如下圖所示。
術後輔助治療：也就是把腫瘤先切掉，再用PD-1抗體防止復發，這樣做可以保證手術順利進行，但也有一個問題，切除了腫瘤也意味著抗原的丟失，PD-1使用後能夠激發起來的免疫反應可能會弱一些，表現為圖右側患者體內留存的腫瘤特異性免疫細胞少。簡單說來就是，軍隊需要打仗才能獲得殺敵經驗，如果沒有對手，軍隊的戰鬥力就退化了。
術前新輔助治療：也就是先用PD-1抗體，再進行手術。這樣做有一個好處，就是趁著腫瘤還在，PD-1抗體藥物可以激發更廣泛的免疫反應，可以理解為能夠給患者留下更「優質高效」的免疫力，給患者更長時間的防護。表現為圖右側花花綠綠的免疫細胞的數量和種類更多。但是，這樣做有個問題，萬一PD-1不起效，可能耽誤手術時間。
所以，輔助治療和新輔助治療各有利弊，目前基礎和臨床科學家都在進行積極探索，相信不遠的將來會有更振奮人心的數據出爐。咚咚會持續關注和報導。
注意：本文數據和信息僅供討論，請患者不要隨意模仿，治療方案需要跟主治醫生確認。
參考文獻：
[1]. J.M. Versluis, G.V. Long, C.U.Blank, Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade, Naturemedicine 26 (2020) 475-484.
[2]. M. Chalabi, L.F. Fanchi, K.K.Dijkstra, et al., Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses inMMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers, Nature medicine 26(2020) 566-576.
[3]. T.F. Cloughesy, A.Y.Mochizuki, J.R. Orpilla, et al., Neoadjuvant anti-PD-1 immunotherapy promotes asurvival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrentglioblastoma, Nature medicine 25 (2019) 477-486.
[4]. L. Gandhi, D.Rodriguez-Abreu, S. Gadgeel, et al., Pembrolizumab plus Chemotherapy inMetastatic Non-Small-Cell Lung Cancer, The New England journal of medicine 378(2018) 2078-2092.
封面圖來源：攝圖網