時光總是匆匆易逝，2019年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2020年，在即將過去的2019年里，我國科學家們在多個研究領域取得了多項意義重大、影響深遠的研究成果。本文中小編就對2019年中國科學家發表的重要研究成果進行整理和解讀，分享給各位讀者！
【1】Cell：揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖體移碼機制
中國科學院生物物理研究所
Xinlu Wang，Yifang Xuan，Yuling Han，et al. Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless， an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting， Cell 24 January 2019， doi：10.1016/j.cell.2018.12.030
病毒的基因組大小通常相對較小，為了增加基因組的信息內容，許多病毒採用一種稱為程序性核糖體移碼的翻譯記錄機制。-1PRF機制存在於所有的生物界中，在真核生物中，-1PRF也可能導致終止密碼子過早出現，這可能導致mRNA降解。-1PRF機制在基因表達的轉錄後調控中起重要作用；然而，-1PRF機制如何受到宿主因子調節在很大程度上是未知的。
2019年1月，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究報導了一種抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子，研究者將其稱之為「Shiftless」。為了探究Shiftless的作用機制，高光俠課題組分析了Shiftless與-1PRF RNA和翻譯中的核糖體之間的相互作用，其中後兩者是-1PRF過程中的兩個關鍵因素。Shiftless與後兩者之間相互作用。基於這一結果，他們猜測Shiftless與翻譯中的核糖體和-1PRF RNA同時結合可能使核糖體陷入一種非生產性狀態，從而停滯在-1PRF RNA上。停滯的核糖體應當通過質量控制機制加以拯救，從而導致過早翻譯終止。
【2】Nature：發現早期肝細胞癌的新治療靶標
中國軍事科學院軍事醫學研究院、復旦大學附屬中山醫院
Jiang， Y.， Sun， A.， Zhao， Y. et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature 567， 257–261 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0987-8
2019年3月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國的科學家們通過進行蛋白質組學分析和磷酸蛋白質組學分析，描述了110對與B型肝炎病毒（HBV）感染相關的臨床早期肝細胞癌的腫瘤組織和非腫瘤組織，由此獲得的定量蛋白質組數據突出了早期肝細胞癌的異質性。
文章中，研究人員利用這種異質性將這些早期肝細胞癌分為三種不同的亞型：S-I、S-II和S-III，每種亞型具有不同的臨床結果。基於患者來源的肝細胞癌腫瘤異種移植小鼠模型，研究人員發現利用一種稱為阿伐麥布（avasimibe）的SOAS1抑制進行治療顯著減少了具有高水平SOAT1表達的腫瘤的大小。這項研究中提出的早期肝細胞癌的蛋白質組學分型對這種癌症的腫瘤生物學特徵提供了新的見解，並提出了靶向它的個性化治療的機會。
【3】Cell Rep：發現腸道菌群或能幫助人類抵禦寒冷
中國科學院遺傳與發育生物學研究所
Baoguo Li， Li Li， Min Li， et al. Microbiota Depletion Impairs Thermogenesis of Brown Adipose Tissue and Browning of White Adipose Tissue， Cell Reports， 5 March 2019， doi：10.1016/j.celrep.2019.02.015
2019年3月，一項刊登在國際雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究揭示了腸道菌群在機體溫度調節（thermoregulation）中扮演的關鍵角色，及溫度調節時動物對寒冷環境做出的反應。
在寒冷暴露中，動物能夠通過激活棕色脂肪組織（BAT）來產生熱量，同時通過促進白色脂肪組織「褐變」的方式來維持體溫；為了能夠分析腸道菌群在激活BAT過程中發揮的功能，研究人員利用不同的抗生素清除掉了動物機體中的腸道菌群，隨後他們發現，缺少腸道菌群的動物會出現機體溫度調節功能的損傷。此外，研究者發現，移除腸道菌群能夠抑制BAT中解偶聯蛋白1（UCP1）表達的增加，同時還會降低白色脂肪組織褐變的水平；引發這種效應的原因或許是機體完整微生物組的缺失，以至於動物無法消化足夠的食物來滿足寒冷狀態下能量需求的上升，而且這對BAT的影響也是一種繼發效應。
【4】Nature：揭示癌細胞通過p53調節氨代謝的機制
清華大學
Li， L.， Mao， Y.， Zhao， L. et al. p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis. Nature 567， 253–256 (2019) doi：10.1038/s41586-019-0996-7
2019年3月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究發現，作為人類腫瘤中最常發生突變的腫瘤抑制基因，p53通過抑制尿素循環來調節氨代謝。通過對基因CPS1、OTC和ARG1進行轉錄下調，p53在體外和體內抑制尿素生成（ureagenesis）和氨清除，從而抑制腫瘤生長。反過來，這些基因的下調通過MDM2介導的機制來激活p53。
研究者指出，氨的累積導致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻譯顯著下降，從而抑制多胺的生物合成和細胞增殖。因此，這些研究發現將p53與尿素生成和氨代謝相關聯在一起，並進一步揭示氨在控制多胺生物合成和細胞增殖中的作用。
【5】Science：解析出人甲狀旁腺激素受體-1的三維結構
中國科學院、浙江大學醫學院、復旦大學和美國匹茲堡大學、文安德爾研究所、麻省總醫院、哈佛醫學院
Li-Hua Zhao， Shanshan Ma， Ieva Sutkeviciute， et al. Structure and dynamics of the active human parathyroid hormone receptor-1， Science 12 Apr 2019：Vol. 364， Issue 6436， pp. 148-153 doi：10.1126/science.aav7942
2019年4月，一項刊登在國際雜誌Science上的研究報告中，來自中國和美國的科學家們通過研究構建出了一種分子複合物的三維圖片，這或有助於開發出更好地治療骨質疏鬆症和癌症但具有更少副作用的藥物，這些近原子解析度圖片描述了人甲狀旁腺激素受體-1（PTH1R）的結構。
PTH1R是一種給細胞傳遞信號的分子，可與兩種關鍵信使相互作用，其中的一種信使是一種模擬甲狀旁腺素（PTH）的分子，可調節體內的鈣水平，另一種信使是一種刺激性的G蛋白，可調節骨轉換。這種分子複合物是由人PTH1R、PTH模擬物和刺激性的G蛋白組成的。相關研究發現給科學家們提供了一個更好的藍圖，或有望用來開發治療骨質疏鬆症以及惡病質等其它疾病的藥物，其中惡病質可引起嚴重的虛弱和體重減輕，這對癌症患者來說可能是致命的。
【6】Sci Transl Med：發現恩他卡朋有望治療肥胖和糖尿病
中國科學院、第四軍醫大學、清華大學
Shiming Peng， Wen Xiao， Dapeng Ju， et al. Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1， Science Translational Medicine 17 Apr 2019： Vol. 11， Issue 488， eaau7116 doi：10.1126/scitranslmed.aau7116
如今研究人員發現，基因FTO能夠參與諸如肥胖和糖尿病之類的代謝紊亂，然而，FTO調節代謝的精確分子機制仍然未知。2019年5月，一項刊登在國際雜誌Science Translational Medicine上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究對FDA批准的藥物進行了基於結構的虛擬篩選，鑑定出恩他卡朋或能作為一種潛在的FTO抑制劑。
通過開展結構和生化研究，研究人員發現恩他卡朋直接結合FTO並在體外抑制FTO活性，此外，在飲食誘導的肥胖小鼠中，恩他卡朋給藥減輕了體重並降低了空腹血糖濃度，研究者鑑定出轉錄因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，並證實恩他卡朋通過作用於FTO-FOXO1調節軸，對小鼠肝臟中的糖異生和脂肪組織中的生熱作用產生影響。
【7】Nat Sci Rev：成功將人類大腦基因插入到了獼猴基因組中
中國科學院昆明動物研究所
Lei Shi，Xin Luo，Jin Jiang，et al. Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development， National Science Review (2019). DOI： 10.1093/nsr/nwz043
2019年5月，一項刊登在國際雜誌National Science Review上的研究報告中，來自中國的科學家們通過將參與大腦生長的人類基因插入到猴子的基因組中，製造出了多個轉基因獼猴，文章中，研究人員描述了他們如何在獼猴出生後對其進行相關的實驗。
為了將基因整合到猴子基因組中，研究人員將攜帶該基因的病毒注射到獼猴胚胎中，並促進獼猴自然發育，最後11隻攜帶修飾後基因組的獼猴出生了，但僅有5隻存活了下來，研究人員對這5隻獼猴進行了檢測來闡明人類基因對其發育和機體能力會產生什麼影響。研究者表示，沒有一直獼猴的大腦比正常水平大，但在記憶測試和處理能力方面，所有獼猴都要比平均水平表現得更好。
【8】PLoS Biol：開發出能有效抑制A型肝炎病毒的藥物
清華大學、四川大學、中國科學院
Cao L， Liu P， Yang P， Gao Q， Li H， Sun Y， et al. (2019) Structural basis for neutralization of hepatitis A virus informs a rational design of highly potent inhibitors. PLoS Biology 17(4)： e3000229. doi：10.1371/journal.pbio.3000229
2019年5月，一項刊登在國際雜誌PLoS Biology上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究發現，過去研究用於治療頭頸癌的一種藥物或能作為先導化合物，來幫助開發治療A肝病毒感染的藥物。
在這項新的研究中，作者報導了四種強效的A型肝炎病毒特異性中和抗體，以及他們之前報導的一種抗體，它們可以通過抑制病毒附著在宿主細胞上的能力來有效抑制A型肝炎病毒的感染。研究人員使用高解析度低溫電子顯微鏡來觀察與抗體結合的A型肝炎病毒的結構，這讓他們對抗體如何中和病毒的結構基礎有了更深入的了解，為高效抑制劑的合理設計提供了依據。利用分子模型，研究者從藥物庫資料庫中找到了一種前景良好的抑制劑（golvatinib），他們通過體外實驗證實了其阻斷病毒感染的能力，並揭示了其中和機制；這種實驗和計算相結合的方法可以為合理設計治療小核糖核酸病毒感染的有效藥物提供參考。
【9】Cell：揭示環狀RNA在先天性免疫中扮演重要角色
中國科學院、上海交通大學
Chu-Xiao Liu， Xiang Li， Fang Nan， et al. Structure and Degradation of Circular RNAs Regulate PKR Activation in Innate Immunity， Cell， 2 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.03.046
在真核生物中，共價閉合的環狀RNA（circRNA）是由前體mRNA反向剪接數千個基因的外顯子產生的。2019年5月，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究發現，大多數被研究的circRNA傾向於在分子內形成長16～26bp的不完美的RNA雙鏈體（dsRNA），此外，circRNA會優先結合dsRNA激活的蛋白激酶（PKR），並且起著PKR抑制劑的作用。
研究者表示，circRNA表達失調和PKR激活與一種稱為系統性紅斑狼瘡的自身免疫疾病有關。鑒於circRNA在正常條件下在被研究的細胞和組織中是穩定的，這些研究人員試圖確定它們是否能夠在某些類型的細胞應激下遭受降解，他們發現poly(I：C)和腦心肌炎病毒（EMCV）dsRNA都能夠在病毒感染時通過激活的RNase L觸發全局性的circRNA降解。
【10】Cell：揭示人FcRn是B族腸道病毒的細胞脫衣殼受體
中國科學院微生物研究所、北京大學、首都醫科大學附屬北京兒童醫院
Xin Zhao， Guigen Zhang， Sheng Liu，et al. Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B， Cell， 30 May 2019， doi：10.1016/j.cell.2019.04.035
B族腸道病毒（EV-B）包括埃可病毒等，其是小RNA病毒科中腸道病毒屬的主要組成部分；儘管科學家們已鑑定出B族腸道病毒中柯薩奇病毒B的細胞受體，但是介導病毒進入的受體，特別介導埃可病毒和其他B族腸道病毒脫衣殼過程的受體，仍然並不清楚。2019年5月，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究發現了人新生兒Fc受體（human neonatal Fc receptor， FcRn）或是主要的B族腸道病毒的脫衣殼受體。
研究者發現，FcRn通過它的FCGRT亞基與B族腸道病毒顆粒表面上的「峽谷」（Canyon）樣結構部位結合。通過在原子或近原子解析度下在病毒進入宿主細胞的不同階段獲得多種低溫電鏡結構，研究人員破解了腸道病毒附著和脫衣殼的內在機制；這些結構揭示了與附著受體CD55不同的是，FcRn與B族腸道病毒顆粒顆粒的結合誘導了在酸性條件下「口袋因子（pocket factor）」的高效釋放，並啟動了病毒顆粒的構象變化，這就為理解腸道病毒進入機制提供了結構基礎。
【11】Adv Sci：發現砒霜或可用於治療HIV感染
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院、廣州醫科大學廣州第八人民醫院、中山大學、英國倫敦國王學院
Qing Yang et al. Arsenic Trioxide Impacts Viral Latency and Delays Viral Rebound after Termination of ART in Chronically SIV-Infected Macaques. Advanced Science， 2019， doi：10.1002/advs.201900319.
2019年5月，一項刊登在國際雜誌Advanced Science上的研究報告中，來自中國和英國的科學家們通過研究證實，作為一種砷類礦物質，臨床上已被批准用於治療急性早幼粒細胞白血病（APL）的三氧化二砷（砒霜的主要成分）或能重新激活來自HIV-1感染者和受到猿猴免疫缺陷病毒（SIV）感染的獼猴的CD4+ T細胞中的潛伏前病毒（provirus，也譯為原病毒），且不會發生全身T細胞活化和炎症反應。
研究人員發現，三氧化二砷與ART治療聯合使用延遲了ART治療停止後的病毒反彈，減少了CD4+ T細胞中整合的SIV DNA拷貝，並恢復了體內CD4+ T細胞數量；一半的接受三氧化二砷治療的獼猴在ART治療停止後至少80天內未顯示血漿中可檢測到的病毒反彈。從機制上講，這項新的研究表明CD4+ T細胞的CD4受體和CCR輔助受體在三氧化二砷治療後受到顯著下調，這就降低了前病毒重新激活後對感染的易感性。
【12】Nano Letters：開發出DNA納米機器人 或能高效靶向殺滅特殊類型的乳腺癌細胞
四川大學
Wenjuan，MaYuxi，ZhanYuxin Zhang， et al. An Intelligent DNA Nanorobot with in Vitro Enhanced Protein Lysosomal Degradation of HER2，Nano Letters (2019) doi：10.1021/acs.nanolett.9b01320
2019年6月，一項刊登在國際雜誌Nano Letters上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究開發了一種DNA納米機器人，其能有效識別乳腺癌細胞表面的HER2蛋白，並靶向摧毀癌細胞。
這項研究中，研究人員設計出了一種DNA納米機器人，其由攜帶附加HER2適配體的tFNA組成，當注射到小鼠體內後，這種納米機器人在機體血液中存留的時間是游離適配體的兩倍多，隨後研究者在培養皿中將納米機器人加入到三種乳腺癌細胞系中，結果發現，納米機器人僅能夠殺滅HER2陽性的細胞系，額外加入的tFNA能夠促進更多適配體結合HER2蛋白，從而降低細胞表面HER2的水平。相比單克隆抗體而言，儘管納米機器人能夠輕鬆廉價地製造，但在其應用於臨床中治療乳腺癌之前仍然需要進一步改進。
【13】Nature：揭示尿苷二磷酸葡萄糖抑制肺癌轉移的機制
中國科學院生物化學與細胞生物學研究所、中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院上海藥物研究所、溫州醫科大學附屬第一醫院、復旦大學、廣州大學
Wang， X.，Liu，R.，Zhu，W. et al. UDP-glucose accelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis. Nature 571， 127–131 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1340-y
尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-glucose，UDP-葡萄糖）是糖醛酸途徑中的一種代謝中間物。2019年6月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國的科學家們發現了UDP-葡萄糖的一種新功能，即其能通過加快SNAI1 mRNA的降解來抑制肺癌的轉移。
研究人員發現，在表皮生長因子受體（EGFR）受到激活後，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）在473位點的酪氨酸（Y）上發生磷酸化。UGDH是糖醛酸途徑中的限速酶。它催化UDP-葡萄糖產生UDP-葡萄糖醛酸並參與糖胺聚糖的生物合成。磷酸化的UGDH與HuR結合併將UDP-葡萄糖轉化為UDP-葡糖醛酸，這會減弱UDP-葡萄糖介導的對HuR與SNAI1 mRNA結合的抑制，從而增強SNAI1 mRNA穩定性；增加的Snail（由SNAI1編碼）表達接著啟動腫瘤細胞的上皮-間質轉化，因而促進腫瘤細胞遷移和肺癌轉移。
【14】Diabetes Care：攝入更多的亞油酸或能降低2型糖尿病風險
中國科學院、哈佛醫學院
Geng Zong， Gang Liu， Walter C. Willett， et al. Associations Between Linoleic Acid Intake and Incident Type 2 Diabetes Among U.S. Men and Women， Diabetes Care 2019 Jun； dc190412.doi：10.2337/dc19-0412
2019年7月，一項刊登在國際雜誌Diabetes Care上的研究報告中，來自中國、美國和荷蘭的科學家們通過研究發現，亞油酸(LA)的攝入量與2型糖尿病的風險呈負相關關聯。
研究者表示，膳食中的n-6多不飽和脂肪酸（n-6 PUFAs）平均占總能量的4.4%到6.8%，主要由亞油酸組成。在多變量調整模型中比較極端n-6 PUFA五分位數(時，總n-6 PUFA的2型糖尿病風險的危險比為0.91 ，LA的2型糖尿病風險的危險比為0.92 。在考慮等熱量替代的模型中，當LA等熱量替代飽和脂肪時2型糖尿病風險降低14%，替代反式脂肪時降低17%，替代碳水化合物時降低9%。
【15】Sci Immunol：開發出新型抗體納米顆粒 有望破解腫瘤免疫耐受難題
中國科學院上海藥物研究所
Dangge Wang， Tingting Wang， Haijun Yu， et al. Engineering nanoparticles to locally activate T cells in the tumor microenvironment， Science Immunology 12 Jul 2019： Vol. 4， Issue 37， eaau6584 doi：10.1126/sciimmunol.aau6584
2019年7月，一項刊登在國際雜誌Science Immunology上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究開發出了一種用於癌症免疫治療的腫瘤酶微環境活化的抗體納米顆粒。
文章中，研究者通過將anti-PD-L1抗體(αPDL1)和吲哚菁綠(ICG)整合到一個納米平台上獲得了工程化的抗體納米顆粒。ICG是一種經臨床批准用於活體手術螢光成像的螢光團，及用於光動力治療的光敏劑(PDT)。抗體納米顆粒可以在血液循環並保持惰性，從而保護αPDL1不與正常組織相互作用。一旦通過增強滲透性和保留(EPR)效應累積在腫瘤部位，抗體納米粒子被腫瘤特異性的微環境激活，釋放αPDL1 來抑制PD-L1。
【16】Nature：揭示鈣調蛋白調節RyR2受體機制 為治療心臟病奠定基礎
清華大學、卡爾加里大學
Gong， D.， Chi， X.， Wei， J. et al. Modulation of cardiac ryanodine receptor 2 by calmodulin. Nature 572， 347–351 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1377-y
分子量為17kDa的鈣調蛋白（CaM）是一種重要的鈣傳感器，在大多數鈣信號轉導事件中起著重要作用。心肌收縮是由鈣離子流入細胞質觸發的，最初是由Cav1.2介導的細胞外環境中的鈣離子流入觸發的，隨後是由蘭尼鹼受體2（RyR2）介導的肌漿網鈣庫中的鈣離子流入觸發的。2019年7月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國和加拿大的科學家們為了闡明CaM對RyR2的調節，通過研究揭示了RyR2的低溫電鏡（cryo-EM）結構，研究人煙共同地揭示了不同形式的CaM對分子識別特徵，並針對CaM對RyR2通道門控的調節提供了新的見解。
研究人員通過解析出RyR2在8種條件下的結構，揭示出人CaM對豬RyR2的調控機制。apo-CaM和Ca2+-CaM結合在一個由手柄、螺旋和中心結構域形成的狹長裂縫中，但是它們的結合位點是不同的，但存在一定的重疊；RyR2上的CaM結合位點轉移是由鈣離子結合到CaM而不是RyR2上來控制的。
【17】Nat Med：揭示腸道菌群調控多囊卵巢綜合徵的新機制
北京大學第三醫院、北京大學醫學部
Qi， X.， Yun， C.， Sun， L. et al. Gut microbiota–bile acid–interleukin-22 axis orchestrates polycystic ovary syndrome. Nat Med 25， 1225–1233 (2019) doi：10.1038/s41591-019-0509-0
多囊卵巢綜合徵(PCOS)以雄激素過多、排卵功能障礙和多囊卵巢為特徵，常伴有胰島素抵抗性，目前研究人員並不清楚PCOS患者發生排卵功能障礙和胰島素抵抗的機制，這嚴重限制了相關藥物和治療方法的發展，有研究人員發現，代謝健康的改善與較高的微生物群基因含量和微生物多樣性增加有關；2019年7月，一項刊登在國際雜誌Nature Medicine上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究揭示了腸道微生物群及其代謝產物對PCOS相關卵巢功能障礙和胰島素抵抗的調節作用。
文章中，研究人員發現，PCOS患者腸道菌群普通類桿菌的含量顯著升高，同時伴有糖脫氧膽酸和牛磺酸脫氧膽酸水平降低；研究人員給正常小鼠移植了患有多囊卵巢綜合徵(PCOS)或B. vulgatus感染小鼠的糞便微生物群後，會導致卵巢功能紊亂、胰島素抵抗、膽汁酸代謝改變、白細胞介素-22分泌減少和不孕。研究結果表明，改變腸道微生物群、改變膽汁酸代謝和/或增加IL-22水平都可能對PCOS的治療有價值。
【18】Microbiome：人類有望利用糞便治療抑鬱症！
東南大學
Yuan Zhang， Rongrong Huang， Mengjing Cheng， et al. Gut microbiota from NLRP3-deficient mice ameliorates depressive-like behaviors by regulating astrocyte dysfunction via circHIPK2， Microbiome (2019) doi：10.1186/s40168-019-0733-3
2019年9月，一項刊登在國際雜誌Microbiome上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究發現，機體腸道菌群的變化可能導致抑鬱症的發生，而通過菌群移植或許就能顯著改善患者的抑鬱樣症狀。
這項研究中，研究人員通過研究比較了野生型和NLRP3被敲除的同窩出生的小鼠鼠崽機體腸道菌群的差異，他們想以此評估是否腸道菌群的改變與抑鬱症樣行為之間存在一定關聯，同時研究者還想知道NLRP3敲除的小鼠機體的腸道菌群如何影響遭受慢性壓力的小鼠機體的行為，尤其是腸道菌群是否是通過調節circRNAs來促進星形膠質細胞功能的關鍵因素。
研究者發現，敲除NLRP3基因的小鼠與野生型同窩小鼠相比會表現出顯著的抑鬱樣行為差異，並且它們的腸道微生物群的組成顯著改變，提示這種行為的差異很有可能是腸道菌群的變化引起的，同時NLRP3炎性小體的缺失會影響小鼠腸道菌群的組成，NLRP3敲除的小鼠機體的運動活性顯著高於野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的腸道菌群的共存和移植還能避免敲除NLRP3對小鼠一般運動功能的影響；與此同時研究者還發現，移植NLRP3被敲除後的小鼠機體的腸道菌群就能夠減緩慢性壓力所誘導的小鼠機體的抑鬱症行為。
【19】Nature：利用單粒子低溫電子顯微鏡成功揭示T細胞受體複合物的分子結構
哈爾濱工業大學、北京大學
De Dong， Lvqin Zheng， Jianquan Lin， et al. Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex， Nature (2019). DOI：10.1038/s41586-019-1537-0
2019年9月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究成功利用單粒子低溫電子顯微鏡（single-particle cryogenic electron microscopy）對人類T細胞受體複合物進行了研究。
T細胞主要扮演著在機體感染過程中發揮免疫反應的角色；研究者表示，T細胞受體包括8個蛋白質，其中6個都是CD3蛋白，另外兩個則是TCR蛋白。在一個既定的T細胞中，TCR蛋白存在於細胞膜外部，這就意味著，其是負責檢測外源性蛋白受體的一部分，CD3蛋白則存在於細胞膜上（呈螺旋狀），其能充當細胞和TCR蛋白之間的交流系統，這項研究中，研究人員利用特殊類型的電子顯微鏡研究了TCR和CD3蛋白相互作用和交流的多種方式。本文研究結果或能為後期科學家們深入研究機體免疫反應的分子機制提供一個更好的平台，也有望幫助開發諸如自身免疫性疾病等多種人類疾病的新型療法。
【20】Sci Adv：利用神奇「藥水」快速修復牙釉質
浙江大學、廈門大學
Changyu Shao， Biao Jin， Zhao Mu，et al. Repair of tooth enamel by a biomimetic mineralization frontier ensuring epitaxial growth， Science Advances (2019). doi： 10.1126/sciadv.aaw9569
2019年9月，一項刊登在國際雜誌Science Advances上的研究報告中，來自中國的科學家們通過聯合研究開發了一種修復牙釉質的新方法，同時他們還在文章中闡明了這種新方法作用的原理。
這項研究中，研究人員首次開發了尺寸僅有1.5納米直徑的碳酸鈣簇，這種微型的碳酸鈣簇證實天然牙釉質的主要成分，隨後研究者利用化合物三乙胺來製備每一個微小簇結構，這樣就能防止其聚集在一起，當製備好之後，研究者將碳酸鈣簇結構與應用在晶體羥基磷灰石樣品上的凝膠混合在一起，晶體羥基磷灰石是一種與人類牙釉質非常相似的材料，研究結果表明，與牙齒進行融合的碳酸鈣簇狀結構能形成覆蓋樣品的保護層，進一步研究後研究者發現，新形成的層狀結構比以往工作中得到的層狀結構都要緊密，這種緊密性能使得新材料與舊材料融合在一起，而並不非是形成多個晶體區域。
目前研究者可以將牙釉質再生策略擴展為構建具有結構複雜性材料的一般策略，這能夠通過建立連續和外延構造的仿生礦化邊界所實現，其中離子簇扮演著基本模塊的角色，這一研究成果不僅加深了研究人員對於生物礦化過程的理解，對於後期開發修復牙釉質的新方法也提供了新的思路。
【21】Nature：「連續左右拳擊」可殺死癌細胞
上海交通大學、荷蘭癌症研究所
Wang， C.， Vegna， S.， Jin， H. et al. Inducing and exploiting vulnerabilities for the treatment of liver cancer. Nature 574， 268–272 (2019) doi：10.1038/s41586-019-1607-3
作為一個經典的拳擊動作，「連續左右拳擊」也可能對癌症有效：左拳將癌細胞擊昏，緊接著是右拳將癌細胞擊倒。2019年10月，一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自中國和荷蘭的研究人員通過研究發現，癌細胞很容易受到這種方法的攻擊。
這項研究中，研究人員發現了一種在肝癌細胞中實現這一目標（「連續左右拳擊」）的方法，這是雙重有用的：這些癌細胞停止增殖，並且它們有一個可以利用的弱點，這是因為他們還發現了一種打擊這些「進入睡眠狀態」的癌細胞的方法；通過研究肝癌細胞，他們最終確定了一種在小鼠中具有良好效果的藥物組合。
【22】NEJM：找到治療愛滋病和白血病的新方法
北京大學-清華大學生命科學聯合中心、解放軍總醫院第五醫學中心、首都醫科大學附屬北京佑安醫院
Lei XuJun Wang，Yulin Liu，et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia， N Engl J Med 2019； 381：1240-1247 doi：10.1056/NEJMoa1817426
2019年10月，一項刊登在國際雜誌The New England Journal of Medicine上的研究報告中，來自中國的科學家們通過聯合研究發表了題為「CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia」（利用CRISPR基因編輯的成體造血幹細胞在患有愛滋病合併急性淋巴細胞白血病患者中的長期重建）的研究論文，這項研究成果標誌著世界上首例通過基因編輯幹細胞治療愛滋病和白血病患者的案例由我國科學家成功完成了！
這項研究中，研究人員報導了利用CRISPR-Cas9基因編輯的CCR5突變的HSPCs成功對感染HIV-1合併ALL的患者進行同種異體移植的案例，供體細胞完全嵌合，移植HSPCs後患者的ALL在19個月內能夠保持完全緩解的狀態，在此期間，經過修飾的CCR5基因能夠持續存在，在骨髓細胞中CCR5突變的範圍為5.20%-8.28%，研究結果證明了研究者能夠實現CRISPR編輯的同種異體HSPCs的長期移植，然而移植後受體的反應效率或許還不足以達到治癒HIV-1感染的目標。
總而言之，中國科學家的這項最新研究描述了同種異體幹細胞移植後CCR5 CRISPR基因編輯的CD34+細胞的長期移植狀況，其對循環骨髓細胞基因組的基因干擾比率不到8%，而且並不存在基因編輯的脫靶效應。這項長達多年的工作目前已經初步證實了基因編輯造血幹細胞在臨床應用中的可行性與安全性，未來將會促進和推動該技術的臨床應用。
【23】Science：從結構上揭示RSC複合物作用機制 有助產生治療癌症的新思路
清華大學、北京大學、猶他大學醫學院
Youpi Ye， Hao Wu， Kangjing Chen， et al. Structure of the RSC complex bound to the nucleosome， Science 15 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6467， pp. 838-843 doi：10.1126/science.aay0033
控制染色體結構的細胞機器(比如RSC複合物)在大約五分之一的人類癌症中發生突變。2019年11月，一項刊登在國際雜誌Science的研究報告中，來自中國和美國的科學家們通過研究首次構建出RSC複合物的高解析度視覺圖，闡明了這種多蛋白機器的工作原理及其在健康細胞和癌細胞中的作用。
這項研究中，研究人員確定了這種複合物如何與染色體協同發揮作用。這些發現將會對某些癌症的產生方式提供非常重要的新見解。鑒於RSC複合物在健康細胞和癌細胞中都起著重要作用，如今他們可以準確地可視化觀察RSC複合物的高解析度圖，包括它的所有組分。他們能夠觀察到這種複合物如何與染色體和DNA相互作用以及如何移動。
本文研究對科學家們理解健康細胞和癌細胞中的染色體基因如何被暴露和表達的能力具有至關重要的意義，相關信息也是科學家們用來開發新藥物和了解腫瘤基因組特徵的過程中的一個關鍵步驟。
【24】Science：解析非洲豬瘟病毒的高解析度三維結構及其組裝機制
中國科學院生物物理研究所、中國科學院大學、中國農業科學院、上海科技大學、清華大學、南開大學
Nan Wang， Dongming Zhao， Jialing Wang， et al. Architecture of African swine fever virus and implications for viral assembly， Science 01 Nov 2019：Vol. 366， Issue 6465， pp. 640-644 doi：10.1126/science.aaz1439
非洲豬瘟（African swine fever， ASF）於1921年在肯亞首次被發現，是一種高度傳染性的豬病毒性疾病，依據強毒性的病毒分離株測得的死亡率接近100％；ASFV是非洲豬瘟病毒科的唯一成員，也是唯一已知的DNA蟲媒病毒。2019年11月，一項刊登在國際雜誌Science的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究成功解析出了非洲豬瘟病毒的高解析度三維結構及其組裝機制。
文章中，研究人員從30～40天大的無特定病原體（specific pathogen-free， SPF）豬中分離出豬骨髓細胞（PBM細胞），然後在原代PBM細胞中進行ASFV（從中國一個爆發ASF流行病的農場的豬脾樣本中分離出的毒株HLJ-2018）增殖，從細胞上清液中純化出細胞外ASFV病毒顆粒，然後用甲醛滅活這些病毒顆粒。他們利用低溫電鏡（研究了這些純化出的病毒顆粒。細胞外ASFV病毒顆粒的平均直徑為260～300 nm，比以前的觀察結果大得多，這可能是由於病毒顆粒不完整或在低溫電鏡觀察之前對樣品進行了脫水處理。
這項研究中，研究人員報導的近原子解析度的ASFV結構使其能夠了解驅動衣殼組裝的機制及其保持穩定性的基礎；此外，這些結構細節（特別是p72原子結構）也能幫助指導基於抗原表位的免疫原的合理設計，這或將影響針對ASFV感染的疫苗干預新策略的開發。
【25】Science：揭示靈長類動物的胚胎髮育之謎
中國科學院、昆明理工大學、深圳華大基因研究院
Yuyu Niu， Nianqin Sun， Chang Li， et al. Dissecting primate early post-implantation development using long-term in vitro embryo culture， Science 15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaaw5754 doi：10.1126/science.aaw5754
Huaixiao Ma， Jinglei Zhai， Haifeng Wan， et al. In vitro culture of cynomolgus monkey embryos beyond early gastrulation， Science 15 Nov 2019： Vol. 366， Issue 6467， eaax7890 doi：10.1126/science.aax7890
2019年11月，兩項刊登在國際雜誌Science的研究報告中，來自中國的科學家們通過研究揭示了靈長類動物胚胎的發育之謎；文章中，研究人員開發出了一種體外培養（in vitro culture， IVC）系統來研究食蟹猴胚胎植入後發育到原腸胚形成階段和超過原腸胚形成階段（受精後第9～20天）。
在第一項研究中，研究人員開發出一種可在受精後長達20天的時間內支持食蟹猴胚胎在體外培養的系統。通過將組織學染色和免疫螢光染色與單細胞RNA測序（RNA-seq）分析相結合，他們發現這些體外培養的猴子胚胎的發育超過了早期的原腸胚形成階段，並概述了靈長類動物體內胚胎植入後早期發育的關鍵事件。
在第二項研究中，研究人員開發出另外一種新型體外培養系統，其能在實驗室中研究靈長類動物胚胎的生長過程，同時也能幫助研究人員首次觀察到胚胎關鍵發育過程中的分子細節。這項研究是在非人類的靈長類動物細胞中進行的，其對於人類早期發育的研究也具有重要的意義；能提供早期胚胎髮育的信息，並提供關鍵信息來改善人類再生醫學的研究進度。（生物谷Bioon.com）
本文研究僅僅是2019年我國科學家發表的部分重磅級研究成果，相信2020年我國科學家會再創輝煌，取得更多重要的研究成果！