最近，洋蔥接到一個諮詢。
一個86年的姑娘，三陰性乳腺癌3期，已經做完了6個療程的化療和乳房切除手術。基因檢測提示BRCA1突變，「跟安吉麗娜朱莉一樣，只是她比我幸運，還沒得癌症的時候就切除了。」
姑娘在南京某醫院接受了DC-CIK生物免疫療法，一個療程治療已經結束，在家等待療效報告，「現在就是一家一家醫院去碰運氣，一種一種療法去嘗試。」她來諮詢，是希望能進行更準確更全面的基因檢測，進一步了解她的基因，幫她找到適合她的藥物和治療方式。
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- 三陰性乳腺癌是雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體2均不表達的一類乳腺癌，是乳腺癌中最兇險的一種亞型。
- 三陰性乳腺癌既對最常用的內分泌治療無效，也無獲批的HER2靶向治療藥物可用，治療方式十分有限。
- 中國科學家最近發現了三陰性乳腺癌可能的新靶點——膜突蛋白（MSN），給新藥開發提供了新的思路和方向。
- PD-L1陽性的晚期三陰性乳腺癌可採用免疫治療聯合化療。
- 無內臟危象的攜帶BRCA突變的轉移性三陰性乳腺癌可採用PARP抑制劑治療。
- 三陰性乳腺癌更多研究正在進行，相信不遠的未來，三陰性乳腺癌一定能夠得到有效控制。
三陰性乳腺癌（TNBC），是雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER2)均不表達的一類乳腺癌，是乳腺癌中最兇險的一種亞型。它極具侵襲性，治療到復發的時間很短，內臟轉移發生率較高，治療方式又十分有限，所以遠期預後比其他乳腺癌類型差很多，一旦出現復發轉移，中位生存期不足1年。這個病還有個特點，就是發病年齡往往在40歲以下。著名歌手姚貝娜就因為TNBC病逝，年僅33歲。
2012年的一項研究分析了12,902例提交NCCN中心的乳腺癌病例，發現與ER陽性、PR陽性、HER2陰性的乳腺癌患者相比，TNBC患者中位隨訪3年時的情況更糟：
- 乳腺癌特異性生存率更低；
- 總生存期（OS）更低；
- 診斷後兩年內的死亡率卻顯著增加。
大家知道，ER、PR、HER2這3個生物標誌物不僅僅是區分乳腺癌類型的標記，更是重要的抗癌靶點。乳腺癌治療中已得到證實的靶點目前為止只有這3個，因此對TNBC來說，既對最常用的內分泌治療無效，也無獲批的HER2靶向治療藥物可用。不過這三個靶點陰性並不等於沒有靶點，科學家們還在努力發掘促發TNBC的其他生物學因素。
就在最近，復旦大學附屬腫瘤醫院、復旦大學生物醫學研究院等機構發現了TNBC可能的新靶點——膜突蛋白（MSN），其研究報告在美國科學促進會《科學》旗下《科學進展》發表。研究發現，TNBC患者與其他亞型乳腺癌患者相比，MSN表達水平顯著較高，並且表達水平越高，總生存越差。又發現MSN能夠顯著刺激體外乳腺癌細胞增殖和浸潤以及體內腫瘤生長。其具體機制為蛋白質激酶C將MSN磷酸化，並在細胞核蛋白質NONO的幫助下一起進入細胞核，激活環磷酸腺苷應答元件結合蛋白質（CREP）磷酸化信號傳導，進一步促進細胞周期蛋白CCNA1和鳥嘌呤核苷酸交換因子ALS2的信號傳導，從而促進乳腺癌的生長、繁殖和浸潤。並證實，針對MSN、NONO或CREP的靶向藥物可以顯著抑制體內乳腺腫瘤生長。給TNBC新藥開發提供了新的思路和方向。
圖片來源：SIBCS
那麼，對於本文開頭那位姑娘的問題，洋蔥該怎麼回答呢？
QA
Q
我想進一步了解我的基因，有什麼樣的基因檢測可以做？
答：PD-L1檢測。
PD-L1陽性的晚期TNBC：
推薦阿替利珠單抗聯合nab紫杉醇
阿替利珠單抗（Atezolizumab，曾譯為阿特珠單抗）屬於備受矚目的程序性細胞死亡配體1（PD-L1）腫瘤免疫療法之一，其發揮抗癌作用的機理是利用人體自身的免疫系統來抵禦癌症，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡。2019年3月8日，阿替利珠單抗成為首個在美國被批准用於乳腺癌的免疫療法。其聯合化療用於一線治療無法切除的局部晚期或轉移性PD-L1表達≥1%的三陰性乳腺癌。
阿替利珠單抗聯合化療的組合是基於IMpassion130試驗，這是首個使TNBC的中位OS突破兩年的III期研究。902例未接受過轉移性TNBC治療的患者隨機分為兩組，每一組含451位患者（中位隨訪時間12.9個月），納入標準不包括BRCA狀態。
結果顯示，在意向治療（ITT）人群中，阿替利珠單抗+nab（納米顆粒白蛋白結合型）紫杉醇組和安慰劑+nab紫杉醇組的中位無進展生存時間（PFS）分別是7.2個月和5.5個月(疾病進展或死亡的HR 0.80，95%CI 0.69-0.92)，中位OS分別是21.3個月和17.6個月(死亡HR 0.84，95%CI 0.69-1.02)，總體改善並不顯著。但在PD-L1陽性的患者中，兩組的中位PFS分別為7.5個月和5.0個月(HR 0.62，95%CI 0.49-0.78)，中位OS分別為25.0個月和15.5個月(HR 0.62，95%CI 0.45-0.86)。
阿替利珠單抗顯著降低了PD-L1陽性的TNBC患者疾病進展和死亡風險，改善了預後，並且沒有發現新的不良反應。隨訪18個月的後續分析證實了PD-L1高表達組中的PFS和OS獲益，而PD-L1低表達組缺乏獲益。
阿替利珠單抗目前已經批准在中國上市，但尚未獲批用於乳腺癌治療。
QA
Q
根據基因檢測結果，還有哪些藥物適合我？
答：除了上述的PD-L1，你已經得知BRCA1突變，可嘗試PARP抑制劑。
BRCA突變的轉移性TNBC：
推薦PARP抑制劑
如果BRCA種系突變的TNBC患者出現復發轉移，並且曾接受過新輔助化療、輔助化療或轉移灶化療，一般建議其可以口服多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，相關研究數據表明，PARP效果更好且副作用較少。
目前已經獲批的PARP抑制劑有：奧拉帕尼（用於治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌）和他拉唑帕尼（用於治療存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變、HER2陰性局部晚期或轉移性乳腺癌），兩個藥均尚未在國內獲批用於乳腺癌的治療。
為什麼推薦PARP抑制劑呢？
這裡要從BRCA說起
BRCA全名叫乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene），是人體內的一種抑癌基因，有BRCA1和BRCA2兩種。人體內隨時隨地都在發生著基因突變，但是因為有BRCA的修復，大部分突變都被修復還原了。如果BRCA自己也突變了，其修復功能就大打折扣，患乳腺癌的機率就大大提高。
攜帶有BRCA突變的人口約占總人口的0.25%；攜帶BRCA1突變的女性中55%-65%會在70歲之前患乳腺癌，約45%攜帶BRCA2突變的女性在70歲之前患乳腺癌。而多達20%的TNBC患者存在BRCA突變，尤其是BRCA1。安吉麗娜朱莉就是因為有遺傳性BRCA突變，而預防性切除了乳腺。
PARP是一種廣泛存在於人體真核細胞中的多功能蛋白質修飾酶，它與BRCA被稱為人體細胞基因穩定的「左右護法」。PARP抑制劑的作用機理是抑制PARP的催化活性，通過「PARP捕獲（trapping）」機制，阻礙DNA酶修復已經損傷的DNA。簡單來說就是，當BRCA發生突變，正常細胞的DNA修復功能損傷，叛變為癌細胞，導致癌症發生。癌細胞的DNA也會發生損傷，PARP可以幫助其修復，防止DNA徹底崩盤。PARP被抑制後，癌細胞內的基因損傷無法修復，最後只能自毀。
所以BRCA突變的癌細胞比沒有突變的正常細胞更離不開PARP，對PARP抑制劑更加敏感。另一方面，PARP抑制劑也不會大片殺死正常細胞，因為它們有正常的BRCA保護。這也保證了這類藥物有可控的副作用。
圖片來源：Wikimedia
一項隨機臨床試驗入組了302位HER2陰性、BRCA種系突變的轉移性乳腺癌患者，結果顯示，與化療組相比，奧拉帕尼（olaparib）組的PFS延長了將近3個月（7個月 vs 4.2個月），基於此，美國食品和藥物管理局（FDA）批准該藥用於治療攜帶BRCA突變的HER2陰性轉移性乳腺癌，也是首個被批准的PARP抑制劑。另一個臨床試驗OlympiAD將121例攜帶BRCA突變的轉移性TNBC患者隨機分入奧拉帕尼組和化療組，他們均曾在輔助治療或轉移灶治療中使用過蒽環類+紫杉烷類藥物。結果顯示，奧拉帕尼組的PFS優於化療組（疾病進展或死亡的HR 0.43，95%CI 0.29-0.63）。
從這些研究來看，對於BRCA突變的TNBC患者來說，奧拉帕尼是比化療更好的選擇！
QA
Q
TNBC的治療還有哪些新進展？
答：在免疫治療方面有幾個研究非常值得關注。
KEYNOTE-522研究：
針對TNBC新輔助治療
繼IMpassion130研究後，乳腺癌免疫治療領域另一個重磅突破性研究是KEYNOTE-522研究，這是一項針對TNBC新輔助治療的隨機雙盲III期研究。
1174名未接受過治療的無內臟轉移的TNBC患者（根據AJCC分期為T1c N1-2或者T2-4 N0-2) 被隨機2：1分為2組，分別給予帕博利珠單抗（Pembrolizumab）200mg Q3W或安慰劑，均給予4個周期的紫杉醇+卡鉑，然後是4個周期的阿黴素或表柔比星+環磷醯胺的新輔助治療。在手術後，再接受9個周期的帕博利珠單抗或者安慰劑的輔助治療，中間如果出現復發或不可接受的副反應則停止。研究的2個首要終點是病理學完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS），pCR定義為ypT0/Tis ypN0（即在乳腺和淋巴結中沒有浸潤性殘留癌）。次要終點包括採用其他定義的pCR，OS及PD-L1陽性患者人群中的有效性、安全性。
2019年歐洲腫瘤醫學學會（ESMO）年會上首次公布了這項研究的中期結果。在新輔助治療期，無論PD-L1表達狀態如何，與安慰劑聯合化療相比，帕博利珠單抗聯合化療可以顯著提高pCR率（64.8% vs 51.2%，P=0.00055）；另一個主要終點EFS的結果分析顯示，中位隨訪15.5個月（2.7-25.0個月），與安慰劑+化療組相比，帕博利珠單抗+化療組在EFS方面表現出有利趨勢(HR 0.63 [95% CI, 0.43-0.93])。帕博利珠單抗將新輔助期疾病進展和輔助期復發的風險降低了37%，而其安全性與之前的研究一致。在基於PD-L1 表達的pCR探索性亞組分析中，無論PD-L1表達如何，在新輔助化療中加入帕博利珠單抗均表現出改善。
KEYNOTE-522研究是免疫治療在乳腺癌新輔助治療領域的首次成功。更有意義的是，在IMpassion130研究中，患者的OS獲益僅在PD-L1陽性患者群體中具有統計學意義，而在KEYNOTE-522研究中，pCR率的獲益不受患者PD-L1狀態的影響，且EFS的獲益也有改善的趨勢。
KEYNOTE-355研究：
針對局部復發不可手術的mTNBC
2020年2月12日，默沙東（MSD）宣布帕博利珠單抗聯合化療一線治療PD-L1陽性的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者的關鍵III期臨床試驗KEYNOTE-355達到改善患者PFS的主要終點，相比單純化療，PFS的改善有統計學意義和臨床意義，並且沒有出現新的安全問題。數據監測委員會（DMC）對該試驗進行了中期分析，建議在既定方案下繼續試驗，以評估另一個主要終點——OS。
KEYNOTE-355研究是一項隨機、分兩部分的III期試驗。主要評估帕博利珠單抗聯合臨床醫師選擇的化療方案（白蛋白紫杉醇、紫杉醇、吉西他濱/卡鉑三種方案中的任意一種）與安慰劑聯合化療用於之前未接受過化療的局部復發且不適合再進行手術的mTNBC的療效和安全性差異。我們期待OS的結果。
KEYNOTE-242研究：
針對TNBC的輔助治療
這是一項評估帕博利珠單抗作為TNBC術後輔助治療的有效性和安全性的隨機III期臨床試驗，正在進行中，期待帕博利珠單抗有新的里程碑。
針對本文開頭那位姑娘的情況，洋蔥認為可以考慮以下幾點：
1、用手術切除的腫瘤組織進行PD-L1檢測。如果免疫組化(IHC)分析顯示PD-L1表達≥1%，推薦阿替利珠單抗聯合nab紫杉醇進行治療；如果PD-L1陰性，選單藥化療。
2、已知BRCA1突變，並進行了6周期化療，不清楚是新輔助化療、輔助化療亦或是轉移灶化療，若在化療中發生病情進展，推薦使用PARP抑制劑；若同時PD-L1陽性，也可以選擇阿替利珠單抗聯合nab紫杉醇治療。
3、若未曾在輔助治療或轉移灶治療中接受過化療，或者在PARP抑制劑治療中出現病情進展，則
- PD-L1陽性，推薦阿替利珠單抗聯合nab紫杉醇治療。
- PD-L1陰性，推薦使用鉑類藥物或紫杉烷類藥物，具體根據副作用和治療安排決定。
結語
雖然三陰性乳腺癌是目前最棘手的一類乳腺癌，但是相信隨著精準醫療的持續發展，新技術的開發、新藥物的發現、新手段的湧現，我們一定會制服這個魔鬼，讓三陰性乳腺癌不再是「可怕」和「絕望」的代名詞。