作為去年華海藥業「纈沙坦事件」的延續，今年8月FDA宣布對仿製藥中雜質問題擴大調查，NDMA作為2A類致癌物質成為美國FDA「重點關注」對象。
2019年12月5日 美國FDA 宣布，FDA已經開始為致癌物N-亞硝基二甲胺（NDMA）測試糖尿病藥物二甲雙胍的樣品。在過去的兩年中，相同物質的污染導致血壓和胃灼熱藥物的召回。
而就在前一天，12月4日，FDA更新了對雷尼替丁藥物中檢測到含有低量的N-二甲基亞硝胺（NDMA）雜質的文件，要求對雷尼替丁和尼扎替丁進行更多檢測，作為FDA為患者和消費者持續保證藥品安全工作的一部分。使得這個曾雄踞全球首位「重磅炸彈」藥物地位，上市近40年風光無限的雷尼替丁遭遇史上最大危機，全球召回，風波不斷。
FDA的一系列動作，擴大仿製藥雜質調查範圍，讓眾多擁有幾十年歷史的重磅「神藥」如臨大考，誰會是下一個「纈沙坦」、「雷尼替丁」？如今在全球近千億降糖市場裡開了掛的降糖「神藥」二甲雙胍能否接受得住考驗？開掛的「藥生」是否會受到拖累？
300年發現，40年冷遇，終迎來開掛「藥生」
與雷尼替丁上市7年就成為世界第一大藥不同的是，毒草出生的二甲雙胍從發現到上市再到迎來「藥生」的高光時刻，足足花了三百多年，可謂「藥生」坎坷。
1656年，一位英國植物學家兼醫生在一篇論文中首次描述道：山羊豆具有降血糖、治療多尿症等的抗糖尿病作用。但同時它在美國聯邦政府 A 級有害雜草名單中榜上有名。因為這種植物富含胍類化合物，牲畜有害，「胍」是一種含三個氮原子、鹼性極強的小分子化合物，作為蛋白質代謝的產物，它還存在於人的尿液中。雖然人們早就已經在動物研究中發現它具有降低血糖的作用，無奈由於毒性太大，科學家只得另起爐灶，將目光轉向它的類似物。
直到1922年，愛爾蘭化學家Emil Alphose Werner和James Bell首次合成出二甲雙胍。
但也就是同年，胰島素開始用於臨床，使過去不治的糖尿病患者得到挽救。胰島素的出現為廣大糖尿病患者帶來福音的同時，也為二甲雙胍被冷落的悽慘命運拉開序章。
1957年，讓·斯特恩發表了一篇簡短的報導，向世界宣布二甲雙胍可以用作糖尿病治療藥物並命名為格華止（Glucophage），意思是「葡萄糖吞噬者」。
同一年，格華止作為百時美施貴寶旗下的產品，在法國獲得上市批准。1958年，格華止在英國上市。自此，從發現山羊豆的抗糖尿病作用到二甲雙胍的合成再到上市，二甲雙胍花了300餘年的時間。
二甲雙胍的上市之路並不好走，二甲雙胍在法國上市的時候，苯乙雙胍已經在美國和北歐國家上市，丁雙胍則在德國上市。在最初的競爭中，由於降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍幾乎沒有什麼競爭力，其應用幾乎只限於法國。但後來由於乳酸酸中毒不良反應的出現，在70年代末，苯乙雙胍和丁雙胍幾乎完全退出了市場，而當時的二甲雙胍也被建議退市，可謂無妄之災。
二甲雙胍的淒涼境遇到1994年得到了扭轉，1994年12月29日，作為II型糖尿病治療的經典用藥，獲得美國FDA的上市批准。二甲雙胍在美國得到了上市許可，而在三年後的1998年，《柳葉刀》發布的英國糖尿病前瞻性研究數據顯示，在平均持續時間10.7年的隨機對照試驗中，相比於其他治療方式（僅控制飲食、磺脲類藥物、胰島素），二甲雙胍治療不但能降低血糖、不會導致體重增加，還可以降低心血管疾病風險、提高總體生存率。
至此，二甲雙胍終於一改往日的悽慘命運，開掛的「藥生」開啟了，一路平步青雲登上了神壇。
於是，拿到美國上市許可之後的二甲雙胍快速增長，2001年，二甲雙胍創下了23.5億美元的紀錄，成為當時口服降糖藥中的首選藥物，踏上神壇。
從1958年二甲雙胍上市至今，60餘年的顛簸歷程，二甲雙胍現已被稱為「神藥界的泰斗」。國際性科技期刊《Nature》經過權威證實，二甲雙胍有廣泛的功效，包括：抗衰老、抗癌、保護心血管保護、抗炎、降低特定孕婦流產風險等十多種。不得不說，近年來隨著研究的不斷深入，二甲雙胍有許多讓人驚喜的發現。如今，「神藥」二甲雙胍抗癌有了實錘——首個臨床實驗證實，二甲雙胍聯合靶向藥一線治療，可將攜帶EGFR突變晚期肺癌患者的生存期延長14個月！
外企主導的千億降糖市場
糖尿病已經席捲全球，根據國際糖尿病聯盟數據，2017年全球糖尿病患者已經達到4.25億，未來這一數字還將繼續增加，預計到2045年全球糖尿病患者數量或達6.29億。2017年，全球糖尿病市場總額達775億美元，而據預測，在2022年這一數字將進一步增加到2024億美元。
我國已經成為糖尿病患者最多的國家，隨著糖尿病滲透率的不斷增長，降糖藥物將在我國形成巨大的市場規模，2017年《國家醫保目錄》共收載2535個製劑藥品，其中化學及生物藥品製劑1297個，比2009版醫保目錄增加比例為13.77%。弗若斯特沙利文預測抗糖尿病藥物市場將從2017年的人民幣512億元增長至2028年的人民幣1739億元，複合年增長率為11.8%。
近年來，中國糖尿病發病率已從1980年0.6%增長到2017年的11.6%。據統計，2017年全球共有4.25億糖尿病患者，而我國糖尿病人群已達1.14億人
目前常用的降糖藥物按作用的機理共分為八種，主要有胰島素及其類似物、磺醯脲類促泌劑、二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類衍生物促敏劑、苯茴酸類衍生物促泌劑、GLP-1受體激動劑、DPP-4酶抑制劑和中成藥九大類多個品種。非胰島素類降血糖藥（二甲雙胍、阿卡波糖、SGLT-2、DPP-4、GLP-1等）占據市場第一的優勢；傳統胰島素及類似物緊隨其後，排名第二；其他新型糖尿病用藥市場占比暫時不足10%，位列第三。
整個中國糖尿病市場也被外企主導著，去年，國內糖尿病市場份額占比排在前五位的分別是諾和諾德、賽諾菲、拜耳、BMS和禮來，其中，諾和諾德占據了總市場份額的25％以上。就二甲雙胍銷售情況來看，常釋劑型的原研藥默克的格華止片（通用名鹽酸二甲雙胍片），1999年作為原研藥上市以來就一直占據國內市場幾近70%的市場份額，而2018年1-9月，占據了94.44%的市場份額。
國產仿製藥格局正開啟，二甲雙胍卻如臨大敵？
降糖市場蛋糕足夠大，但是國產藥市場相對空白，目前我國糖尿病診療市場表現為一高三低的特點：一高是指患病率高，三低指知曉率低、治療率與控制率低。據統計，我國糖尿病患者的治療率僅為25.8%。很多人患病後痛苦程度較輕，對該病重視程度不夠。因此控制率也比較低，僅為39.7%。按此測算，國內僅有3.08%的糖尿病患者的病情得到控制。
目前，2型糖尿病占糖尿病人群的近90%，根據2017年版《中國2型糖尿病防治指南》，二甲雙胍作為該疾病治療推薦的首選藥物，它可以降低肝臟中的葡萄糖生成量，並增強人體對胰島素的敏感性，從而使人體更有效地使用胰島素。2017年二甲雙胍片的全國銷售額為44.26億元，其中在中國公立醫療機構終端的銷售額為30.81億元，同比去年增長18.7%。
在我國高血糖發生率持續增長下，二甲雙胍緩釋、控釋製劑有著穩定的市場需求，作為治療2型糖尿病的一線藥物，二甲雙胍常與其他口服降糖藥合用，且原則上應一直保留在用藥清單當中。在臨床應用中，以0.5g劑型使用最廣，其市場占比也最高。國內生產鹽酸二甲雙胍片的生產情況，從規格上看，擁有0.85g批文的只有石藥集團和施貴寶;生產0.5g的有7家，占據80%以上的市場;生產0.25g則有113家，僅占據10%左右的市場。
作為熱門大品種藥物，儘管在中國的降糖市場由外企占主導，如今也有多家國內藥企生產二甲雙胍產品，據國家藥監局數據顯示，已批准302張鹽酸二甲雙胍製劑生產批文，其中，有51個鹽酸二甲雙胍緩釋片生產批文。
國內二甲雙胍製劑的一致性評價，尤其是鹽酸二甲雙胍緩釋片，截止目前已有15家企業過評，涉及企業如石藥集團（01093）、以嶺藥業（002603）、正大天晴、華潤雙鶴（600062）、中國醫藥（600056）旗下子公司天方藥業、哈藥股份（600664）、上海信誼等。
另外青島黃海、廣東賽康、河南天方、南京億華、石家莊華新、北京萬輝雙鶴等一百多家申報的二甲雙胍製劑還在審評審批中。隨著國家對通過仿製藥一致性評價品種相關政策的推廣及落地，鹽酸二甲雙胍片已具備搶占市場先機的優勢。二甲雙胍進入未來帶量採購的目錄似乎成為整個醫藥界的共識。
隨著眾多企業湧入降糖市場，國內市場仿製藥競爭格局正在打開。今年2月，百洋製藥滲透泵二甲雙胍奈達®獲美國FDA審批上市，為2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰島素血症者帶來福音。據悉，奈達®第一批藥品即將發往美國市場，預計年內在中國獲批上市，該藥品也有望成為中國首款滲透泵控釋劑型的二甲雙胍產品。預計奈達®在中國上市後價格僅為原研藥的1%，外企壟斷的格局有望被打破。
但FDA開始為致癌物NDMA測試糖尿病藥物二甲雙胍的樣品的消息，不得不讓人情緒緊繃。儘管在FDA調查期間，官員敦促服用二甲雙胍的患者繼續服用。聲明說：「這是一種嚴重疾病，患者在未與醫療保健專業人員交談之前不應停止服用二甲雙胍。」然而，美國一家在線藥店Valisure，自3月份開始對NDMA進行測試以來，已經拒絕了60％的二甲雙胍。
在新加坡發現部分二甲雙胍類藥品含有NDMA超標後，美國食品藥品管理局(FDA)和歐盟藥品監管機構正在對各自市場上流通的二甲雙胍類藥品展開檢驗。
歐洲醫藥協會表示，當前市場上流通的二甲雙胍類藥品含有NDMA很低，患者可以繼續服用，而FDA傾向於適當召回這類藥品。
一旦二甲雙胍被檢測出超量的NDMA，二甲雙胍召迴風波或將不可避免，甚至或將在千億降糖市場的競爭中處於不利地位。
對於中國而言，這個蓄勢待發的降糖市場，也或將受到一定的牽連。值得一提的是，2018年9月12日，華海藥業（600521）宣布其製劑產品鹽酸二甲雙胍緩釋片獲得美國FDA批准文號。據悉，華海藥業目前在鹽酸二甲雙胍緩釋片項目上已投入研發費用約600萬元人民幣。也就是說若此次二甲雙胍未能經得住考驗，華海藥業或將再次因NDMA被推向風口浪尖。
FDA的調查讓二甲雙胍如臨大敵，經得起考驗它將繼續在千億市場裡廝殺，若未經得起考驗，前進的步伐勢必受到拖累，它會遭受雷尼替丁全球召回的命運嗎？不久的將來答案便能揭曉。