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·邵鵬 | 文 關注秦朔朋友圈 ID：qspyq2015·
筆者在《抗癌藥黑洞：一種無法承受的昂貴》一文中提出，雖然經過人類不斷的努力，癌症正在逐漸成為慢性病，癌症患者的生存率一直在提高，但癌症所引發的醫療負擔越來越讓人無法承受，抗癌藥真的是一個無底的黑洞。
「抗癌藥黑洞」是在美國形成的，最早可追溯到20世紀之初。它是America First的產物，但此America First與川普的America First有著天壤之別，判若雲泥。
此America First是敢為天下先，而非小商人的蠅營狗苟，其非凡的氣度和眼界，在百年之後，依然令人敬仰。
美國從20世紀初就不斷有人呼籲，建立一個系統性對抗癌症的國家響應機制。1907年，一群癌症外科醫生聚集在華盛頓威拉德飯店成立了一個新的組織——美國癌症研究會（the American Association for Cancer Research），準備向國會爭取更多的資金用於癌症研究。
1910年，在該組織遊說下，塔夫脫總統向國會提議建立癌症研究的國家實驗室。儘管該計劃起初贏得了人們的關注，但是幾經嘗試之後，由於缺乏政治上的支持，這一計劃在華盛頓被擱置。
但失敗是成功之母。在此之後，是美國開啟了針對癌症的「世紀之戰」，演繹出波瀾壯闊的抗癌三部曲。
只是非常令人感嘆的是：美好的願望並沒有達成美好的結果，讓人感慨萬千……
美國抗癌第一部曲：國家癌症法案
1920年代末，塔夫脫做出提案的十年之後，癌症研究領域出現了一位意想不到的新鬥士——馬修·尼利。這位來自西維吉尼亞州費爾蒙特的律師第一次入選參議院，就請求國會撥款500萬美元，獎勵「能夠阻止人類癌症的任何研究信息」。
最終國會批給尼利的「癌症防治法案」只是5萬美元。
1937年，不屈不撓的尼利再次入選參議院，並發起了又一次全國性抗癌運動。這時癌症已經引起公眾的廣泛關注。1937年6月，參眾兩院舉行了一次聯席會議，共同起草了一項立法來解決這個問題。經過初步聽證，該法案在國會火速通過了各種程序，於1937年7月23日一致通過。
兩周後，1937年8月5日，羅斯福總統簽署了「國家癌症研究所法案」。該法案是全球首次以國家之力，對癌症宣戰。
該法案催生了一個國家級科學機構——國家癌症研究所（NCI）。研究所設立了一個科學家諮詢理事會，成員來自各大學和醫院。地點設在距離首都只有幾英里的郊區貝塞斯達，研究所擁有最先進的實驗室、閃閃發光的大廳和會議室、綠葉覆蓋的拱廊和花園。
1938年10月3日，在實驗室破土動工之際，伯恩參議員信誓旦旦地宣布：「國家正集結全力征服癌症，這是有史以來鞭笞人類的最大禍害。」
但世界風雲突變。「二戰」爆發，科研經費停滯，國家癌症研究所也被打入「冷宮」。大眾對癌症的吶喊也陷入了沉默。
直到30多年之後，國家癌症法案修正案的出現，才開始出現巨大的變化。
美國抗癌第二部曲：國家癌症法案修正案
20世紀40年代末，是全球醫學史發展的一個關鍵時刻。
在全美各地的實驗室和診所中，新發明的藥品滾滾而來，其中最具標誌性的是抗生素的發現。
到了1950年，有一半以上的常用藥品在十年前都是聞所未聞的。發生在公眾健康和衛生領域的變化大大改變了美國的疾病面貌。原本可以在幾星期內造成整個地區人口大量死亡的傳染病——鼠疫、天花、傷寒等，隨著城市大力改善城市衛生、市政供水、清潔水源，都逐漸消失了。就連肺結核這種19世紀臭名昭著的「白色瘟疫」，其發病率也急劇下降。
在半個世紀的時間裡，美國人的預期壽命從47歲增長到了68歲。「二戰」之後醫學取得這種「橫掃天下」的勝利，讓美國人相信，沒有科學和技術解決不了的事情。
1945至1960年，醫院如雨後春筍一般湧現——美國全國範圍內興建了近千家新醫院。隨著醫療護理條件的顯著改善，人們對「治癒疾病」也寄予了更大的期望：「當醫生告訴病人他的病情無藥可治時，病人難免覺得受到了冒犯，甚至會懷疑醫生是不是已經落伍了。」
| 1952年奧運會
此時，美國國家癌症研究所已經成為美國癌症研究和資助的主要機構，是美國國立衛生研究院（NIH）所屬的27個研究所中歷史最為悠久的研究所。
從此，癌症研究被正式納入國家計劃，開始逐漸被公眾重視。
1969年，美國發生了很多值得大說特說的事，從對於登月的自吹自擂到公眾抗議越南戰爭。12月9日，以Mary Lasker等名人為首的社會組織在《紐約時報》和《華盛頓郵報》刊登了整版廣告。廣告引述Sidney Farber博士的觀點：「我們是如此接近治癒癌症，我們只是缺乏像登月計劃那樣的意志和資金，以及全面的計劃」，從而開始催生國家癌症法案修正案。
1971年12月，時任美國總統的尼克森簽署了《國家癌症法案》修正案。修正案擴大了NCI的工作職權和範圍，並制定了國家癌症研究計劃，以法律形式保證了NCI的權威和職責。
NCI的主要任務是推動國家癌症研究計劃的執行，採用多元化的運作模式，其內容包括相關人員訓練、健康資訊傳播、尋找癌症病因、擬定早期診斷和協調臨床治療計劃以及關注癌症患者康復等。
該修正案點燃了人類征服癌症的又一場戰爭，同樣重要的是，美國將與癌症作鬥爭上升為國家戰略。根據當時的計劃，要在美國建國兩百年時，即1976年攻克癌症。
美國抗癌第三部曲：「癌症登月計劃」
2015年，美國副總統拜登的長子博·拜登因腦癌去世，此後拜登宣布不參加2016年總統大選，並表示將在剩餘的副總統任期內投身抗癌事業，希望把戰勝癌症作為美國的下一個「登月計劃」。
2016年1月12日，美國總統歐巴馬在對國會發表的國情咨文中宣布發起尋找癌症治癒療法的「登月計劃」，由副總統拜登擔任負責人。
早在2008年總統大選中，歐巴馬和拜登就已發表「抗癌計劃」：未來5年內將聯邦政府用於癌症的資金增加一倍，同時與國會合作增加FDA的經費。2009年，已經是總統的歐巴馬在當年經濟刺激計劃中，為NIH撥款100億美元，絕大部分是用於美國的癌症研究。
2016年1月28日，美國政府成立了白宮癌症登月計劃特別小組，這是歐巴馬政府為推動抗癌登月計劃邁出的第一步。該小組成員由國防部、商務部、衛生與公眾服務部、能源部、行政管理和預算局、國家經濟委員會、食品藥品監管局、國家癌症研究所、國立衛生研究院等聯邦政府部門的高級官員組成。
2016年4月4日，由28位頂尖癌症研究者組成的「藍絲帶顧問委員會」成立。他們將協助政府制定癌症登月計劃的長期目標、科學目標以及具體實施方案，特別小組要和該顧問委員會的專家通力合作，形成「政府官員+領域專家」的合作模式。
「登月計劃」公布了6大主攻方向，包括癌症疫苗研發，高靈敏度癌症早期檢測，免疫療法及組合療法，對癌細胞、周圍細胞和免疫細胞的基因組改變的認識，加強數據共享，治療兒童癌症的新方法等。
美國抗癌的副產品：抗癌藥的爆發
從1907年美國癌症研究會成立，到「癌症登月計劃」的提出，100多年過去了。儘管在癌症治療方面有了很多進步，但人類抗癌之路與登月相比真是十分不幸。
人類雖然經歷了千辛萬苦，最終還是登上了月球。但人類最終能否攻克癌症，目前看，還真是一個不確定的事情。儘管20世紀以來，醫學界在基因測序、蛋白質組學、免疫療法、病毒療法和聯合療法等方面取得了驚人進步，但人類在癌症面前的戰況並沒有出現決定性的轉機，人類徹底治癒癌症還遙遙無期。
自1972年，美國聯邦政府已經陸續在「向癌症宣戰」計劃投入了1000億美元。儘管如此，癌症還是沒有被攻克，癌症的致病機理還是一團迷霧，癌症並沒有被透徹地了解。
美國官方的這些投入，像一個隕石落入了大海，引發了民間投資的海嘯：從尼克森的國家癌症研究計劃開始，美國以抗癌為目標的商業投入，應該是以萬億美元為單位進行計量。由於沒有權威的統計，我們只能從另一個側面了解這種投入的水平。
根據美國藥物研究與製造商協會的最新報告顯示，現在，有超過800種治療癌症的藥物在研。按照目前新藥平均25億美元的研發成本計算，抗癌藥的研發成本就在2萬億美元左右。其中，有73%的藥物都有潛力成為「個性化藥物」。
所謂個性化藥物，即「精準醫療」或者「個體化治療」，是一種新興的藥物治療領域，通過運用診斷工具確定特殊的生物標記物，通常為基因標記物，用來幫助評估最適合癌症患者的治療方案。
所謂重賞之下必有勇夫，這股龐大的資金流，帶動整個醫藥界積極持續投入研發抗癌藥。時至今日，近50年的持續投入，抗癌藥已經演變成新藥研發的主流，其中美國占全球的一半。
根據Pharmaprojects的數據，2017年，全球在研藥品基本處在臨床前，數量為7493個。Ⅰ期、Ⅱ期在研藥品數量在2000個以上；Ⅲ期之後的在研藥品數量在1500個左右。其中，抗癌類在研藥品總數位居第一。輝瑞公司研發部門前總裁John LaMattina在《福布斯》撰文指出：製藥行業的信心達到了前所未有的高度，儘管許多高額投資最終被證明很令人失望。
與抗癌藥研發相對照的，是癌症醫藥市場的爆髮式增長，其中美國市場年成長率在7.5%～10.5%之間，至2020年，將達1500億美元，其中免疫療法等新療法的廣泛應用將會是推動癌症醫藥支出成長的主力。
2011年，美國占全球癌症醫藥開支的39%，至2015年已經提升至45%，其中除了強勢美元的因素以外，美國市場積極接納昂貴新療法也是重大推手。
黑洞成因：負向循環後的無底洞
在這股龐大的商業浪潮之後，是美國形成了一個「抗癌藥黑洞」。如此巨量的研發投入，並沒有達成預期的良好結果。為什麼我們說人類抗癌戰爭是失敗的，是因為人類到現在為止，還沒有找到根治癌症的藥物和治療方法。
目前，人類對癌症的研究，無論病理研究、抗癌藥研發，還是臨床治療，都處於「瞎子摸象階段」，什麼起作用用什麼。最早是手術，後來是化療和放療，現在流行的是基因療法，精準治療，未來可預見的是中西醫結合，綜合療法。
我們還不能在全局上看清楚癌症的真實景象，更不用說針對性的治癒療法。
多年以來，全球各地的科學家致力於癌症研究發現：癌細胞具有較深的進化根源，人體內任何至關重要的細胞都有可能出現癌變，這就相當於人類一出生身體就攜帶著一枚定時炸彈。它可以在人生早期、中期或者晚期爆炸。
與其他行業相比，新藥研發的工業效率非常低緩。包括藥企在內，產業鏈上下游都在思考，撬動笨重傳統製藥產業的支點在哪裡？以智慧型手機為例，從2007年蘋果推出第一代iPhone開始，智慧型手機市場花了十年的時間就增長到天花板，甚至全球手機市場已經開始出現了下滑的局面。然而，如果以2007年作為一款創新藥研發的起點，那麼現在很可能該款創新藥才剛剛面市。
按照製藥的商業邏輯，無論抗癌藥投入多麼巨大，只要成功，一定能賺回來。但問題是，癌症的發病機理和根治手段遲遲不能被發現，因此，所有的投入，都會形成一個負向循環，最後是一個能把一切都吸進去的黑洞——不僅吞噬了巨量的研發資金，也吞噬了巨量的、不可計算的社會成本。最早被吸進去的是製藥廠，然後是醫院，再後來是病患，接著是整個醫保系統，甚至是全社會，無以倖免。
成功的商業投入是正向循環。還以蘋果手機為例，它從推出第一代iPhone開始，就完成了智慧型手機原型機的創造工作，形成一個成功的模板，可以複製和疊代。儘管前期研究投入巨大，手機元器件價格不菲，手機晶片成本翻番式增長，但它是成功的，創新與市場不斷正向循環，不僅創造出巨大的智慧型手機市場，而且其投入與產出也是良性循環。
如果說手機與抗癌藥相差甚大，不可對比的話，與抗癌藥類似的，是「抗生素」的發現和普及的過程。從中，我們可以發現正向循環的商業投入是怎樣演化的，也可以預知抗癌藥如何才能走出黑洞。
1928年，英國細菌學家弗萊明首先發現了世界上第一種抗生素——青黴素，1938年，德國化學家恩斯特·錢恩開始做提純實驗。1940年，弗洛里和錢恩用青黴素重新做了實驗。此後一系列臨床實驗證實了青黴素對鏈球菌、白喉桿菌等多種細菌感染的療效。
在這些研究成果的推動下，美國製藥企業開始對青黴素進行大批量生產：1942年，美國默克公司研發出的第一批青黴素僅有5.5克，卻是美國庫存抗生素的一半。到了1943年，製藥公司已經發現了批量生產青黴素的方法。到了50年代初期，青黴素的產量達到了幾千加侖。十年後，青黴素得以高效地大批量生產，每一支的價格已降至4美分，僅為半加侖牛奶成本的1/8。因此，青黴素開始得到了廣泛應用，拯救了數以千萬人的生命。
1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因「發現青黴素及其臨床效用」而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫學獎。在青黴素之後，是新抗生素的接踵而來：1947年，推出氯黴素；1948年，推出四環素，1949年冬天，是又一種神奇的抗生素——鏈黴素。
目前，抗生素的種類已達幾千種，用於醫療的抗生素有300餘種，已經形成了一個龐大的家族，成為人類抗菌治病最主要的手段之一，徹底根治了「肺結核」等千年疾病，大大提高了人類的平均壽命。
從另一個角度講，癌症之所以成為人類面臨的頭號疾病，就因為抗生素消滅了幾乎所有的威脅人類的重症，癌症是被剩下的「剩者之王」。
以青黴素為代表的抗生素的核心治病機理是：青黴素之所以能既殺死病菌，又不損害人體細胞，原因在於青黴素所含的青黴烷能使病菌細胞壁的合成發生障礙，導致病菌溶解死亡，而人和動物的細胞則沒有細胞壁，不會受影響。人類找到青黴素真是有運氣的成分，人類醫學史上這種運氣真是罕見。
目前，人類抗癌就需要找到能夠治癒癌症的「青黴素」，它可以是藥，也可以是一種方法，或是多種基因組，但前提一定是治癒，而不是目前抗癌藥標榜的有效。其標準應該像治肺結核一樣，治好了就是治好了，沒有復發的可能。
無心之惡：「抗癌藥黑洞」的終局？
那麼，這種「抗癌藥黑洞」的終局會是什麼呢？
我細細思量之後，才發現這種終局讓人無法承受，它就是「無心之惡」。
在「抗癌藥黑洞」形成的過程中，我們似乎找不到「責任人」，似乎大家都沒有錯，但最後形成了一個讓人無奈的結局。
例如，在分析「抗癌藥黑洞」形成原因之前，我一直認為大規模的投入是一件好事情，而且堅信，只要大規模投入就會產生一個好的結果。但其實並不是這樣，若沒有找到正確的路徑，落入負向循環，巨大投入的反作用力，會是讓人不寒而慄。
現在，當所謂的「抗癌藥」上市時，這種「無心之惡」，就屢屢用一種毫無遮攔的面孔赤裸裸地展現在人們面前：抗癌藥是天價的，但這麼高投入研發的抗癌藥，難道不該「天價」嗎？
一款抗癌藥的研發周期長達十幾年，但給製藥廠收回成本的時間並沒有想像中的長：創新藥的專利保護期雖然高達20年，一般企業多在研發階段就開始申請專利，大部分創新藥上市後，剩餘的專利期為6～10年。為了收回研發成本，一些腫瘤癌症類等創新藥流通到市場時，售價往往必須定在天價才能快速收回成本。
因此，製藥企業在新藥定價方面就不會心慈手軟，而美國政府在新藥定價方面沒有任何限制舉措，任由製藥廠自主定奪。這無疑是讓金錢來考驗人性，但這種考驗的結果，是沒有人能走向崇高。
寫到這裡，我每每感覺到「無心之惡」的黑暗，那是黑洞一樣，見不到任何光亮的黑暗，而在我感嘆人性也有如此黑暗一面的同時，是發現類似「抗癌藥黑洞」的事情，在現實生活中並不少見。
舉一個例子，與「抗癌藥黑洞」類似的還有中國PE投資的黑洞。截至2019年底，中基協存續登記私募基金管理人24471家，存續備案私募基金81739隻，管理基金規模13.74萬億元。這些私募投資的目標，回報起點現在就是5倍以上，10倍也是被經常期待的，100倍也不能完全說是奇蹟。
其實，誰都知道大部分PE的目標都是無法完成的任務，很多PE正在面臨清盤危機。哪怕10%的PE被逼清盤，也是萬億級的事件。
與「抗癌藥黑洞」相比，同樣是人性的貪婪；同樣是巨量的資本投入；同樣是完不成的增值任務；最後巨大的「無心之過」，不僅會把企業吸入黑洞，把PE管理人吸入黑洞，把投資人吸入黑洞，也會把良知吸入黑洞，留下的是一地雞毛……。
所有這些只不過現在還沒有大範圍發生，但我已經看見了一個巨大的火藥桶佇立在那裡。
未來，這會誕生另外一個故事，等到合適的時機，我們再來探討不遲。
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參考資料：
《眾病之王：癌症傳（美）》，悉達多·穆克吉，中信出版社2013。
《美國癌症「登月計劃」與中國的抗癌行動》，姚恆美2017。
《2018美國癌症進展年度報告ASCO》，2018。
《以藥物創新應對癌症的挑戰》，中國外商投資企業協會藥品研製和開發行業委員會(RDPAC) 2018。
《美國癌症研究計劃：千億美元成效幾何？》 R&D magazine 2015。
《製藥行業在癌症領域的研發投入過度了嗎？》醫藥魔方2018。
《抗癌藥研發為何難？新研究發現了一個大問題》，科技日報2019。
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